PRISE EN CHARGE DES MICI : TRUCS ET ASTUCES « SOINS, RECHERCHE, PUBLICATIONS », LES CONSEILS DES SÉNIORS

INTRODUCTION

Ce document présente des conseils pratiques pour les médecins amenés à prendre en charge des patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI). Il est structuré en trois volets : les soins, la recherche clinique et les publications.

1) TRUCS ET ASTUCES « SOINS » YORAM BOUHNIK

Cette partie vise à fournir des conseils concrets aux cliniciens, basés sur l'expérience d'experts en gastro-entérologie. Ces recommandations, rédigées dans un esprit pratique, mettent l'accent sur l'importance d'un dialogue constructif avec les patients et d'une stratégie individualisée.

Premier contact : instaurer un dialogue constructif

Lors de la première consultation, il est primordial d'établir une relation de confiance avec le patient et de comprendre son vécu. Une approche efficace consiste à poser une série de questions ouvertes afin de recueillir des informations clés. Cela peut de prime abord faire penser à une interrogation surprise, mais il est fondamental de relever ce que le patient sait de sa maladie. Par exemple, lui demander de raconter son histoire personnelle : la date et les circonstances du diagnostic, les symptômes initiaux, les traitements reçus et leurs effets, mais aussi l'interroger sur sa connaissance de la localisation des lésions, grêle, colon, anus, et leur type (inflammation, sténose, fistule). Ces questions doivent explorer à la fois les aspects factuels de la maladie mais aussi le ressenti et l'implication du patient.

Il est également utile d'interroger le patient sur ses propres hypothèses quant aux causes de la maladie, ce qui peut fournir des perceptions intéressantes et ouvrir le dialogue. Par ailleurs, il convient d'évaluer l'impact de la maladie sur sa vie sociale et émotionnelle. Le patient en parle-t-il à son entourage, ou préfère-t-il la cacher ? Quels mots utilise-t-il pour décrire son état ? Se sent-il en contrôle de sa vie ou dominé par la maladie ? Ce dernier point est fondamental pour orienter la prise en charge et encourager une attitude proactive.

Clarifier les idées reçues et expliquer les MICI

La seconde étape consiste à corriger les idées préconçues que les patients peuvent avoir. Il est important d'expliquer que les MICI ne sont pas des maladies infectieuses, héréditaires, psychosomatiques ou transmissibles. Au contraire, elles doivent être repositionnées comme des maladies épigénétiques et environnementales, influencées par une interaction complexe entre la génétique et l'environnement.

Pour illustrer ces explications, il peut être utile de parler de la théorie de l'hygiène, selon laquelle le manque d'exposition aux agents microbiens durant l'enfance, tout comme l'utilisation excessive d'antibiotiques, pourraient perturber la flore intestinale et conduire à une dysbiose. Celle-ci pourrait contribuer à une hyperactivation du système immunitaire intestinal, à l'origine des lésions de la maladie. Cette approche aide le patient à comprendre les mécanismes sous-jacents de la maladie, le déculpabiliser le cas échéant et à mieux lui faire comprendre les objectifs des traitements.

Cette approche permet d'insister sur le côté « maladie environnementale » et introduire ainsi l'intérêt, au niveau individuel, d'agir sur les facteurs environnementaux, ce qui représente un levier majeur pour mieux vivre avec la maladie. Trois domaines principaux peuvent être abordés avec le patient : l'alimentation, l'activité physique et le bien-être mental. Une alimentation équilibrée peut réduire les symptômes et améliorer la santé intestinale. Une activité physique régulière a un véritable effet anti-inflammatoire démontré, et contribue ainsi à un état de bien-être général. Enfin, le bien-être mental, notamment en gérant le stress et en préservant une bonne santé psychologique, a des effets positifs sur l'axe intestin-cerveau.

En comprenant ces enjeux et leur intérêt dans le contrôle de la maladie, certains patients trouvent une nouvelle force et un meilleur équilibre pour affronter la maladie.

Comprendre les spécificités des MICI

Plusieurs explications sont importantes à donner par la suite. Chaque patient présente une forme unique de MICI, avec une évolution imprévisible. Il est donc fondamental de rappeler qu'il n'existe pas de modèle unique, et il est inutile et souvent contreproductif de comparer la forme de sa maladie à celle des autres. Aussi, le patient doit comprendre certains éléments essentiels pour mieux contrôler sa maladie :

• La topographie des lésions, pour identifier quelles zones de l'intestin sont touchées.

• La nature des lésions, afin de savoir si elles sont réversibles ou non.

• La gravité des lésions et leur impact sur l'état de santé global.

• L'historique des traitements, incluant les succès, les échecs et les intolérances.

Conseils pratiques pour mieux vivre avec les MICI

Pour aider le patient à mieux vivre avec sa maladie et à en garder le contrôle, il est nécessaire d'adopter une approche pragmatique. Il est utile de combiner des stratégies thérapeutiques avec des conseils de vie. Le patient doit éviter certains comportements nuisibles, comme laisser la maladie dominer ses décisions, ou suivre des régimes restrictifs non validés scientifiquement et qui confèrent finalement à la « double peine », à savoir la maladie et les frustrations. Il est également important d'éviter de croire aux solutions miracles si largement proposées notamment sur les réseaux sociaux, ou de rejeter systématiquement la chirurgie, qui peut être une solution thérapeutique essentielle, notamment dans la maladie de Crohn.

Il est également crucial d'encourager des habitudes positives. Maintenir une alimentation équilibrée, pratiquer une activité physique régulière et cultiver le bienêtre mental permettent de renforcer la résilience du patient. Ces mesures, en association avec un traitement adapté, aident non seulement à contrôler la maladie, mais aussi à mieux vivre avec au quotidien. Surmonter ces défis peut donner au patient une nouvelle force et lui permettre de développer une approche plus positive de sa vie.

Structurer le suivi clinique

Un suivi rigoureux repose sur une documentation claire et standardisée. Chaque rapport clinique doit inclure : • La date du diagnostic et les informations initiales.

• Le phénotype et la topographie des lésions.

• Les manifestations extra-intestinales et comorbidités associées.

• L'historique des traitements, avec les précisions sur succès, échecs et intolérances.

• Les scores d'activité (PRO, IBDdisk) et l'impact des symptômes sur la qualité de vie.

Une présentation synthétique en mots-clés, éventuellement accompagnée d'un schéma type illustrant la localisation des lésions sur le tube digestif, garantit une meilleure compréhension du patient et facilite l'acceptation thérapeutique. Impliquer systématiquement le patient dans ce processus contribue à améliorer l'observance et les résultats.

CONCLUSION

L'approche proposée, qui commence par une clarification sur les origines de la maladie et la chasse aux idées reçues permet souvent au patient de prendre un rôle plus actif vis-à-vis de sa maladie, et probablement d'améliorer la prise en charge et la qualité de vie des patients. Surmonter la maladie peut même devenir une source de force et d'épanouissement personnel pour certains patients.

2) CONDUIRE UN ESSAI CLINIQUE DANS LES MICI : QUE DEVEZ-VOUS SAVOIR EN PRATIQUE ?

CHARLOTTE MAILHAT

La recherche clinique est un domaine essentiel de la médecine qui vise à améliorer notre compréhension des maladies et à développer de nouveaux traitements. Ces études sont menées sur des êtres humains sains ou malades, volontaires pour participer à un essai clinique. Elles permettent d'évaluer l'efficacité et la sécurité de nouveaux traitements, médicaments, dispositifs médicaux ou de stratégies thérapeutiques. La recherche clinique est donc cruciale pour découvrir et valider de nouveaux traitements qui peuvent améliorer la santé et la qualité de vie des patients.

Ces études étant menées chez l'homme ou la femme, elles sont contrôlées rigoureusement par des protocoles réglementés pour garantir la sécurité des participants et la validité des résultats obtenus. Un cadre réglementaire strict a été mis en place en France et en Europe et les procédures réglementaires varient en fonction de la nature des données traitées et du type de projet, assurant une protection adéquate des participants et une conformité aux normes éthiques et légales.

Les différentes phases de la recherche clinique

Dans le cadre du développement de nouvelles thérapies dans les MICI, la recherche clinique suit les mêmes phases réglementaires que pour d'autres maladies :

Phase 1 : Cette phase teste un nouveau traitement sur un petit groupe de volontaires sains pour évaluer sa sécurité et si possible identifier une dose appropriée.

Phase 2 : Le traitement est ensuite testé sur un groupe de patients atteints de MICI pour déterminer la dose d'intérêt et continuer à évaluer sa sécurité.

Phase 3 : Cette phase implique un nombre plus grand de participants et compare le nouveau traitement à des traitements existants ou à un placebo pour confirmer son efficacité et surveiller les effets secondaires. Les autorisations de mise sur le marché se font à partir des résultats issus des recherches précliniques et des phase 1, 2 et 3.

Phase 4 : Après l'approbation du traitement et sa mise sur le marché, des études supplémentaires sont menées pour surveiller les effets à long terme et son utilisation dans la vraie vie chez les patients atteints de MICI.

Le cas des MICI

Les résultats des essais cliniques précédents pour les MICI ont montré des avancées prometteuses et permis la mise sur le marché de nombreux traitements innovants comme les biothérapies, des anticorps monoclonaux ciblant différentes voies de signalisation cellulaire et montrant une efficacité pour réduire l'inflammation et induire une rémission clinique chez les patients MICI. Nous pouvons citer par exemple les anti-TNF, les anti-intégrines, les anti-IL12/IL23. Ces traitements sont autorisés et prescrits quotidiennement. Cependant afin de garantir la sécurité des patients et une meilleure connaissance et utilisation de ces traitements, des essais cliniques de phase 4, sur ces molécules bien connues, sont encore menés régulièrement auprès des gastroentérologues soignants des patients MICI.

Il est à noter qu'actuellement, de nombreux traitements innovants pour les MICI sont également en phase d'essai clinique plus précoce (phase 1, 2 et 3). Voici quelques exemples non exhaustifs : les anti-IL 23 p19 testé dans la maladie de Crohn et la RCH, des modulateurs du micro-ARN 124 testés dans la RCH, des anti-TL1A testés dans la MC et la RCH.

Ces essais cliniques précoces, réalisés avant l'AMM, se déroulent généralement dans les centres experts formés à la recherche et sont essentiels pour valider l'efficacité et la sécurité de ces nouvelles thérapies avant leur mise à disposition pour les patients. En acceptant de participer à ces essais, les gastroentérologues contribuent à la recherche médicale et leurs patients bénéficient d'un accès anticipé à des traitements innovants.

Qui peut participer ?

Les participants à la recherche clinique peuvent être des volontaires sains ou des patients atteints de MICI. Les essais sur les volontaires sains se font au moment de la phase 1 et se déroulent dans des cliniques spécialisées. Les centres experts MICI pourront proposer à leurs patients de participer à un essai clinique dès la phase 2.

Participer à une étude clinique peut offrir l'opportunité de recevoir un nouveau traitement avant qu'il ne soit largement disponible. Mais cela comporte aussi des risques comme la survenue d'effets secondaires qui peuvent être graves, une efficacité incertaine du traitement à l'étude, des contraintes de temps et de mode de vie pour le patient qui doit s'adapter au protocole de recherche dans un cadre très strict ou encore un risque lié à la confidentialité des données traitées. Il est crucial que les participants soient pleinement informés de ces risques avant de s'engager.

En France, ce sont les comités de protection des personnes (CPP) qui veillent à ce que les participants soient informés des risques et des bénéfices potentiels, et que leur consentement soit libre et éclairé. L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a la charge d'évaluer la sécurité des patients.

Réglementation des essais cliniques

La réglementation des essais cliniques est principalement régie par la Loi Jardé, adoptée en 2012. Cette loi permet de distinguer trois catégories de recherches impliquant la personne humaine en fonction des risques liés à la recherche pour le patient : (i) les recherches interventionnelles avec risques (catégorie 1), (ii) les recherches interventionnelles avec risques et contraintes minimes (catégorie 2), et (iii) les recherches non interventionnelles (catégorie 3).

Les essais cliniques sur les médicaments innovants classés en phase 1, 2 et 3, se situent dans la catégorie 1 qui est la plus contrainte en termes de surveillance en raison du risque qu'ils font porter aux patients. Cela nécessitera, préalablement à tout acte de la recherche, l'obtention d'un avis favorable du CPP et l'autorisation de l'ANSM. Tous les centres participants à ces essais cliniques doivent être formé au protocole de recherche et déclaré aux autorités compétentes.

Au niveau européen, le règlement (UE) n° 536/2014, entré en vigueur en 2022, vise à harmoniser et simplifier les procédures d'autorisation des essais cliniques dans l'Union européenne. Ce règlement garantit que les droits, la sécurité et le bien-être des participants sont protégés et que les données obtenues sont fiables 1,2. Le règlement EU CTR (Clinical Trials Regulation) harmonise les processus d'évaluation et de supervision des essais cliniques sur les médicaments dans toute l'UE, facilitant ainsi la conduite d'essais multinationaux 3. Ce nouveau règlement amène aussi plus de transparence sur les essais cliniques menés en Europe en mettant à disposition du grand public un registre exhaustif de tous les essais cliniques en cours EU clinical trial register 4 à l'image du registre américain clinical trials 5.

Les études de phase 4, dites non-interventionnelles (catégorie 3), ont pour but de continuer à collecter des informations sur la molécule et ses éventuels effets secondaires tout au long de son utilisation dans la pratique courante. Ces études populationnelles ne présentent aucun risque pour les patients et sont essentielles pour détecter d'éventuels signaux plus rare. À titre d'exemple, cela a permis de mettre en évidence un risque de survenu d'évènement thromboembolique veineux avec les anti-Jak chez les patients MICI présentant des facteurs de risques cardiovasculaires. Ces études ne nécessitent pas de ressources particulières et peuvent être menées dans tous les centres hospitaliers qui prennent en charge des patients atteints de MICI. Seul le CPP donnera un avis éthique sur le déroulement de la recherche et les centres participants seront ici aussi formés au protocole et déclarés au CPP avant le démarrage de la recherche.

CONCLUSION

La recherche clinique est un pilier fondamental dans la prise en charge des patients MICI. Elle permet de faire avancer la connaissance sur les maladies et de développer de nouveaux traitements. Face à l'augmentation au niveau mondial de l'incidence des MICI, de nombreuses thérapies innovantes sont en cours de développement pour répondre aux besoins des soignants et des patients. Cela entraine la mise en place de très nombreux essais cliniques dédiés aux MICI. Une simple recherche menée sur les essais cliniques en cours de recrutement chez les patients MC montre près de 340 essais cliniques sur le registre américain clinical trials et environ 400 essais cliniques sur le registre européen EU clinical trials register. Ces chiffres sont identiques dans la RCH. Afin de permettre la réalisation de ces essais cliniques qui permettront d'identifier les thérapies de demain, il devient nécessaire pour tous les centres experts de participer à ces essais et de proposer à leurs patients de contribuer à la recherche en bénéficiant de thérapies innovantes. Cependant, ces recherches évoluant dans un cadre règlementaire très stricts, il est primordial de se former à la réglementation en vigueur avant de participer à un essai clinique 6.

RÉFÉRENCES

1. https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=celex:32014R0536

2. https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:32014R0536

3. https://health.ec.europa.eu/medicinal-products/clinical-trials/clinical-trials-regulation-eu-no-5362014_en

4. https://www.clinicaltrialsregister.eu/about.html

5. https://clinicaltrials.gov/

6. Guide de Bonnes Pratiques en Recherche Clinique

3) TRUCS ET ASTUCES « PUBLICATIONS »

LAURENT PEYRIN BIROULET

Dans le domaine de la recherche, le problème principal est que tout le monde a des idées. Le challenge est donc de passer d'une idée à un article publié sur PubMed.

Lorsque l'on débute dans la recherche, mes conseils seraient les suivants :

• Il faut lire et lire encore des articles publiés dans les plus grandes revues (Lancet, NEJM, Nature etc.) au début de sa carrière pour comprendre comment rédiger un article.

• Faire un séjour de plusieurs mois auprès d'un expert mondialement reconnu afin d'apprendre comment monter un projet et comment le publier dans un grand journal.

• Il est essentiel de rédiger ses premiers articles en anglais et non en français. Les articles en français doivent être seulement à visée pédagogique. Le pire serait de rédiger un article international d'abord en français puis de le traduire en anglais.

• Il faut dès le début d'un projet impliquer les personnes ayant l'expertise requise pour mener à bien ce projet. L'exemple le plus frappant est la nécessité d'impliquer un méthodologiste dès l'étape de brainstorming.

Comment publier dans un grand journal ou plutôt comment publier un article qui sera considéré comment marquant ?

• En 2025, les études monocentriques sont devenues très difficiles à publier, que ce soit dans le domaine de la recherche clinique ou translationnelle.

• Ne pas perdre de temps avec des études qui répliquent des publications précédentes faites sur le même sujet, même si elles différent un peu. C'est de la perte de temps pour les équipes.

• Une étude répondant à une nouvelle question, même si elle a plusieurs limites, sera toujours beaucoup plus facile à publier.

Il est très important de ne pas banaliser une publication, même pour les grandes équipes qui ont en ont l'habitude. Toute publication a nécessité de mobiliser de nombreux acteurs et doit toujours être célébrée en remerciant toutes les personnes impliquées dans le projet. Ces mêmes acteurs vont continuer à travailler ensemble sur d'autres projets et il faut les motiver pour la suite. Il ne faut jamais oublier de remercier tous les acteurs indirects qui ont participé à une étude tels que les centres incluant des patients, s'ils ne sont pas auteurs principaux. Si je peux vous donner un conseil, il est toujours préférable d'inclure dans les auteurs tous ceux qui ont contribué à la réussite de ce projet, en respectant les règles ICJME, et de ne pas se limiter dans le nombre.

La tentation de ne pas publier une étude négative ou dont les résultats ne pourront pas faire l'objet d'une publication dans un journal de bon niveau doit être combattue. Tout résultat doit être mis dans le domaine public car cela peut influencer la prise en charge des patients et tout effort collectif doit être récompensé par une publication sur PubMed, au risque de décourager votre équipe à s'impliquer dans de nouveaux projets.

Impliquer tous les acteurs d'un projet tout au long de son déroulement est un autre gage de réussite. Il ne faut pas envoyer le premier jet d'un article aux auteurs sans les avoir informés régulièrement de l'état d'avancement du projet et de ses résultats intermédiaires.

Concernant le premier auteur, qui est en général celui qui a rédigé le premier jet de l'article, il faut lui rappeler deux choses : il est préférable d'envoyer un premier jet complet de l'article à celui qui a dirigé le projet, même si son premier article est toujours loin d'être parfait ! La liste et l'ordre des auteurs peut prêter à discussion. Il faut que ceci soit discuté le plus tôt possible.

Concernant le journal cible, il faut tenter d'être le plus objectif possible. Tenter un grand journal pour un article qui ne le méritait pas risque d'irriter les éditeurs et de décourager votre équipe avec de multiples soumissions qui s'enchaînent et cette impression que l'article ne sera jamais publié sur PubMed.

Dernier point : les révisions de l'article. En dehors des très grands journaux (N Engl J Med, Lancet, Nature etc.), les éditeurs font habituellement leur choix de publier ou pas un article dès la première soumission. Mais il ne faut pas vendre la peau de l'ours avant de l'avoir tuée. Pour répondre au mieux aux commentaires d'un rapporteur, il faut garder la tête froide et toujours répondre de façon la plus objective possible. Les éditeurs prennent en compte les commentaires de tous les rapporteurs et les discutent en interne si nécessaire.

N'oubliez pas une chose : il s'agit d'une compétition mondiale, donc restez motivés et si votre projet n'avance pas, d'autres le feront à votre place.