Nouvelles hormonothérapies en oncologie

L'hormonothérapie est une option thérapeutique particulièrement utilisée dans le cancer du sein et le cancer de la prostate. C'est dans ces deux domaines que de nouvelles hormonothérapies ont été développées avec un questionnement constant sur leur positionnement dans la stratégie thérapeutique. Dans cette revue, nous décrivons la place de ces nouvelles hormonothérapies dans la prise en charge du cancer du sein et de la prostate.

I. Hormonothérapie dans le cancer du sein

Avec environ 80 % de tous les cancers du sein, le sous-type dit « luminal », caractérisé par la présence de récepteurs hormonaux (RH+) est le plus fréquent. Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé luminal sans surexpression d'HER2, le traitement de première ligne était jusqu'àrécemment l'hormonothérapie seule1. L'amélioration de la compréhension des mécanismes de résistance aux hormonothérapies a permis entre autres la mise en évidence de l'axe cycline-D1 / CDK4/6 / Rb ainsi que l'axe PI3K/AKT/mTOR, fréquemment activés dans les cancers luminaux2.

1. Les inhibiteurs du cycle cellulaireLes CDK sont depuis longtemps considérés comme une cible clinique potentielle mais le développement des premières générations d'inhibiteur de CDK, moins spécifique de CDK 4/6 fut ralenti par d'une part leur faible index thérapeutique et surtout une toxicité rédhibitoire3. Au vu des fréquentes altérations du cycle cellulaire dans les cancers du sein RH+, des composés ciblant plus précisément certaines CDKs furent développés et ont fait leurs preuves.

A. Données d'efficacité des inhibiteurs du cycle cellulaire chez les patientes métastatiques hormonosensibles et hormonorésistantesLa plupart des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique présentent des tumeurs RH+ et parmi les patientes atteintes d'une maladie avancée, la majorité reçoivent une hormonothérapie adjuvante4. Néanmoins, 30 % des patientes atteintes d'un cancer du sein àun stade précoce présenteront àdix ans du diagnostic une récidive5. L'hormonosensibilité se définit par une patiente métastatique d'emblée ou rechutant après 1 an de la fin de l'hormonothérapie adjuvante tandis que l'hormonoresistance se définit comme une rechute durant les 2 premières années suivant le traitement adjuvant ou progressant sous hormonothérapie4. Il existe actuellement 3 inhibiteurs de CDK4 /6 sur le marché : le Palbociclib, l'Abemaciclib et le Ribociclib. Nous allons donc revoir les différentes données disponibles pour ces 3 molécules en situation d'hormonosensibilité et d'hormonorésistance.

1) En situation d'hormonosensibilité• PalbociclibL'efficacité du Palbociclib en situation d'hormonosensibilité repose sur les données de PALOMA-2 qui a randomisé des patientes atteintes d'un cancer du sein RH+/HER2− avancé en récidive ou métastatique d'emblée entre un bras palbociclib et létrozole et un bras placebo et létrozole6,7. L'étude est positive sur son critère de jugement principal (CJP), avec une amélioration de la survie sans progression (SSP) de 27,6 mois vs 14,5 mois ; HR = 0,563 ; p < 0,001) dans le groupe traité par palbociclib et létrozole. Ce bénéfice était retrouvé dans tous les sous-groupes. Le palbociclib est ainsi le premier inhibiteur des CDK4/6 a démontré un bénéfice clinique significatif en association au létrozole chez les femmes ménopausées àla première progression d'un cancer du sein RH+ hormonosensible. Les effets indésirables principaux étaient hématologiques.

• RibociclibL'étude MONALEESA-2 a randomisé des patientes ménopausées avec un cancer du sein métastatique ou en de rechute hormonosensible8. On retrouve un bénéfice significatif en SSP en faveur du Ribociclib (16 vs 25,3 mois ; HR = 0,568, IC95 % = 0,457 – 0,704 ; p = 9,63 × 10−8). L'étude MONALEESA-7 s'est quant àelle uniquement intéressée àune population de patientes pré et péri-ménopausées présentant une maladie métastatique9. Les patientes étaient incluses et randomisées entre ribociclib et hormonothérapie au choix de l'investigateur et hormonothérapie seule. Le taux de patientes présentant un cancer du sein d'emblée métastatique était de 40 %, et 60 % n'avaient pas reçu d'hormonothérapie adjuvante. La survie médiane sans progression était de 23,8 mois dans le groupe ribociclib contre 13 mois dans le bras placebo (HR = 0,55, IC95 % = 0,44 – 0,69, p 10. Les principales toxicités retrouvées dans ces deux études, étaient hématologiques, hépatique, cardiaque et hydroelectrolytiques.

• AbemaciclibL'Abemaciclib a confirmé son intérêt clinique chez des patientes hormonosensibles dans l'étude MONARCH-3 incluant des femmes ménopausées atteintes d'une forme métastatique d'emblée (40 %) ou en récidive non traitée (60 %), randomisées entre abemaciclib et placebo, en association avec un anti-aromatase non-stéroïdien11,12. Cet essai a retrouvé une amélioration de la survie médiane sans progression dans le bras avec abemaciclib en comparaison àl'hormonothérapie seule (médiane : 28,2 mois dans le bras expérimental et 14,7 mois dans le bras placebo ; HR = 0,54 ; IC95 % = 0,41 à0,72 ; p = 0,000021)11,12. En termes de tolérance, bien qu'induisant également une hématotoxicité, l'abemaciclib se caractérise par une prévalence augmentée des diarrhées, parfois sévères et une potentielle cytolyse hépatique nécessitant un monitorage biologique rapproché.

2) En situation d'hormonoresistance• PalbociclibL'étude PALOMA-3 a randomisé des patientes atteintes d'un cancer du sein HR + /HER2- en progression après une ligne d'hormonothérapie pour le cancer du sein métastatique entre un traitement par fulvestrant plus palbociclib et un traitement par fulvestrant plus placebo13. 80 % des patientes étaient considérées sensibles àl'hormonothérapie antérieure. L'essai a atteint son objectif principal avec une SSP de 11,2 mois vs 4,6 mois pour le bras fulvestrant plus palbociclib par rapport au bras fulvestrant plus placebo (HR = 0,49 ; IC95 % = 0,39 – 0,62 ; p 14.

• RibociclibL'étude MONALEESA-3 comparait l'association ribociclib et fulvestrant au fulvestrant et placebo, différait dans la mesure où la population de patientes présentait un profil beaucoup plus hétérogène. L'étude incluait des patientes métastatiques d'emblée (20 %), en progression après une première ligne d'hormonothérapie, en rechute tardive (soit > 12 mois après la fin de l'hormonothérapie adjuvante) (75 %) et des patientes avec une rechute àla fin ou dans les douze mois suivant la fin de l'hormonothérapie adjuvante sans traitement de la maladie avancée ou métastatique (5 %)15,16. On retrouvait un bénéfice significatif en SSP médiane dans le bras expérimental avec 20,5 mois vs 12,8 mois (HR = 0,593 ; IC95 % = 0,480 – 0,732 ; p 17.

• AbemaciclibL'étude MONARCH 2 incluait des patientes avec une maladie en progression pendant l'hormonothérapie néo ou adjuvante ou dans les douze mois après, ou pendant une hormonothérapie pour un cancer du sein localement avancé18,19. Dans la population globale, l'ajout de l'abemaciclib au fulvestrant était bénéfique sur la SSP (16,9 vs 9,3 mois ; HR = 0,536 ; p 18,19.

B. Les inhibiteurs de CDK4/6 dans le cancer du sein RH+/HER2− localisé• PALLASL'essai PALLAS, comparant une hormonothérapie adjuvante seule ou une hormonothérapie associée àun traitement par palbociclib pendant deux ans a randomisé 5 760 patientes atteintes d'un cancer du sein RH+/HER2− localisé de stade II ou III (49 % de stades III) ayant bénéficié d'un traitement locorégional ± chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante20. Après un suivi médian de 23,7 mois, aucune différence significative n'était notée sur le critère principal (iDFS) àtrois ans conduisant àune interruption de l'essai pour futilité.

• MonarchELa population de patiente inclus dans l'essai MonarchE avait été prise en charge pour un cancer du sein RH + /HER2- localisé àhaut risque (défini par ≥ 4N + axillaires ou 1-3N + ET 1 critère parmi les trois suivants : taille tumorale supérieure àcinq centimètres, tumeur de grade 3, Ki67 ≥ 20 % et ayant bénéficié d'un traitement locorégional ± chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante21. Cette étude a randomisé 5 637 patientes incluses soit dans le bras contrôle (hormonothérapie adjuvante seule) soit dans les bras expérimentaux qui (hormonothérapie associée l'abemaciclib pendant 2 ans). Dès la première analyse intermédiaire, (suivi médian de 15,5 mois), l'iDFS était déjàsignificativement supérieur dans le bras expérimental (HR = 0,747, p = 0,0096 ; iDFS àdeux ans : 92,2 % vs 88,7 %). La survie sans rechute àdistance (DRFS) était également significativement meilleure pour les patientes ayant reçu l'abemaciclib (HR = 0,717, p = 0,0085 ; DRFS à2 ans : 93,6 % vs 90,3 %).

Les résultats discordants de ces deux premières études adjuvantes posent de nombreuses questions : population àplus haut risque de rechute dans MonarchE, problématique de la compliance au traitement expérimental (42 % des patientes ont arrêté prématurément le palbociclib, contre seulement 16 % d'arrêt de l'abemaciclib, mode de prise de l'anti-CDK4/6 (continu versus discontinu) ou bien véritable différence entre les deux molécules ? Un recul plus important et notamment des résultats en SG seront nécessaires avant d'envisager la prescription de l'abemaciclib en adjuvant.

• PENELOPE-BL'autre grand essai de phase III des inhibiteurs de CDK 4/6 en situation adjuvante est l'essai PENELOPE-B22. Cette étude posait la question de l'association de palbociclib àl'hormonothérapie adjuvante chez des patientes préalablement traitées par chimiothérapie néoadjuvante, ayant une maladie résiduelle sur la pièce opératoire et présentant un risque élevé de rechute (CPS EG ≥ 3 ou 2 et ypN+). Cette étude est négative sur son critère de jugement principal (iDFS). Aucun des sous-groupes ne semble tirer un bénéfice. Après un suivi médian de 42,8 mois, le palbociclib n'a pas amélioré l'iDFS par rapport au placebo ajouté àl'hormonothérapie (HR 0,93 ; IC 95 %, 0,74 à1,17 ; p = 0,525). Il n'y avait pas de différence entre les sous-groupes.

2. Les inhibiteurs de PI3K dans le cancer du sein RH+/HER2− métastatique30 à40 % des cancers du sein RH + /HER2- de stade avancé présentent une mutation activatrice du gène PIK3CA, responsable d'une activation constitutive de la voie PI3K/AKT/mTOR, impliquée dans la cancérogenèse mammaire. Cette mutation, le plus souvent présente de novo, peut constituer un facteur de résistance aux hormonothérapies ou aux inhibiteurs de mTOR23,24. L'alpélisib est un inhibiteur oral spécifique de la sous-unité alpha de PI3K Associé au fulvestrant, son efficacité a été démontrée en termes de SSP dans l'essai SOLAR-125.

Dans cet essai international de phase III, 572 patients (femmes ménopausées et hommes) pris en charge pour un cancer du sein de stade avancé RH + /HER2- ayant progressé au cours ou dans les suites d'un traitement par anti-aromatase ont été randomisés en double aveugle pour recevoir de l'alpélisib ou un placebo en association au fulvestrant. Les patients étaient stratifiés en fonction de la présence d'une mutation PIK3CA. Après un suivi médian de 20 mois, l'ajout de l'alpélisib a permis d'améliorer significativement la SSP, avec une médiane de 11,0 mois (IC95 % 7,5-14,5) contre 5,7 mois (IC95 % 3,7-7,4) dans la cohorte de patient présentant une mutation activatrice de PIK3CA.En revanche, il n'existait aucun bénéfice dans la population PIK3CA sauvage (SSP médiane : 5,6 vs 7,4 mois ; HR 0,85 ; IC95 % 0,58-1,25), permettant d'identifier la mutation PIK3CA comme biomarqueur theranostique. En revanche, les analyses de SG ne retrouvent pas de bénéfice entre le bras alpélisib (39,3 mois) contre 31,4 mois (placebo) (HR : 0,86 ; p = 0,15)26.Néanmoins, des analyses de sous-groupes suggèrent que le bénéfice est plus net lorsqu'il existe des métastases pulmonaires et/ou hépatiques ou lors de la détection de mutation de PIK3CA en ADN tumoral circulant, suggérant un possible intérêt de l'association fulvestrant et alpélisib dans les tumeurs plus agressives. La toxicité était acceptable avec malgré tout 33 % d'hyperglycémie de grade 3. Un autre écueil de cette étude concernait la séquence thérapeutique. En effet, 7 % seulement des patientes avaient été prétraitées par une hormonothérapie + inhibiteur de CDK4/6 ce qui ne permettait pas de conclure sur l'efficacité post-CDK4/6. Les résultats de l'étude BYLIEVE, qui posait cette question, semblent montrer une efficacité conservée après inhibiteurs de CDK4/627.

3. ConclusionL'inhibition des CDK4/6 représente une nouvelle stratégie thérapeutique de premier plan dans le cadre de la prise en charge des cancers du sein luminaux. Si le rôle des inhibiteurs de CDK4/6 est bien établi en phase du sein métastatique, leur utilisation àun stade précoce reste cependant discutée. De nouveaux essais portant sur une durée de traitement plus prolongé, ainsi que des données sur le suivi àlong terme des études déjàréalisées sont encore nécessaires pour établir clairement la place des différentes molécules dans ce contexte et pour déterminer la population àmême d'en bénéficier. Malgré des résultats préliminaires prometteurs, l'inhibition de PI3K ne s'est pas traduite par un bénéfice en SG dans l'ensemble de la population. Néanmoins, les analyses en sous-groupe et les données récentes de séquence pourraient plaider en faveur d'un traitement par Alpelisib en deuxième ligne, après hormonothérapie et inhibiteurs de CDK4/6. Néanmoins, les données actuelles ne permettent pas l'utilisation en routine de l'alpélisib dans cette indication.

II. Hormonothérapie dans le cancer de la prostate

Le traitement du cancer de la prostate métastatique repose en premier lieu sur la suppression androgénique simple.Au stade métastatique, la déprivation androgénique peut s'associer àune chimiothérapie àbase de taxanes ou àune hormonothérapie de deuxième génération (HTnG) avec un intérêt démontré aussi bien dans le stade de résistance àla castration qu'en phase d'hormonosensibilité28,29. Se pose àce jour, l'évaluation de l'intérêt de l'association entre une suppression androgénique, une HTnG, plus ou moins une chimiothérapie avec un questionnement majeur sur le positionnement de chaque molécule selon les différents stades du cancer.

1. Place des hormonothérapies de nouvelles générations au stade métasta-tique hormonosensibleLe cancer de la prostate métastatique hormonosensible est une maladie très hétérogène pour laquelle plusieurs facteurs pronostiques sont identifiés. Dans les essais cliniques, le nombre et la localisation des métastases osseuses, le score de Gleason et la présence de métastases viscérales sont fréquemment utilisés pour stratifier les patients30,31. Selon les études, les patients sont stratifiés selon le volume tumoral ou le risque évolutif avec l'utilisation des critères de classification appelés volume tumoral ou risque (Tableau 1).

StatutDéfintionCHAARTEDHaut volume tumoralMétastases viscérales et/ou ≥ 4 métastases os-seusesdont au moins une en dehors du pelvis et du rachisLATITUDEHaut risque tumoral≥ 2 facteurs de risques : au moins 3 lésions os-seuses ;métastases vis-cérales ; Gleason ≥A 8

• Acétate d'AbiratéroneLa première HTnG évaluée àce stade est l'acétate d'abiratérone (AA) avec 2 essais contrôlés démontrant l'intérêt de la combinaison de l'AA àune suppression androgénique au stade métastatique hormonosensible.

L'étude de phase 3 LATITUDE incluait des patients avec un cancer de prostate àhaut risque d'emblée métastatique hormonosensible avec une randomisation entre un traitement standard par suppression androgénique seul ou suppression androgénique associée àde l'AA et de la prednisone30. Ces patients àhaut risque étaient définis par la présence d'au moins 2 des 3 critères parmi un score de Gleason supérieur à8, la présence de plus de 3 lésions osseuses secondaires sur la scintigraphie osseuse et la présence de métastases viscérales.Dans LATITUDE, avec un suivi médian de 51,8 mois, l'association suppression androgénique et AA avait un bénéfice en survie globale (SG) de 16,8 mois par rapport au groupe placébo (51,3 mois versus 36,5 mois ; HR : 0,66 ; pCes données sont renforcées par les résultats de l'étude STAMPEDE dans laquelle une grande majorité des patients était inclus au stade hormonosensible32. Avec une médiane de suivi de 40 mois, il y a eu significativement moins de décès dans le bras suppression androgénique plus AA en comparaison au groupe suppression androgénique plus placébo (184 décès versus 262, HR = 0,63, IC95 % = 0,52 – 0,76, p < 0,0001).

Ces études ont donc installé la double hormonothérapie associant la suppression androgénique àl'acétate d'abiratérone comme option de traitement chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique hormonosensible àhaut risque. L'autre option restant l'association d'une chimiothérapie par docétaxel àdiscuter au cas par cas.La question posée actuellement est le bénéfice de l'association suppression androgénique - chimiothérapie par docétaxel et acétate d'abiratérone. Cette question est posée dans l'étude PEACE-1 évaluant cette triple association. Les résultats montrent un bénéfice en survie globale augmentée de 18 mois pour le groupe des patients présentant une forte charge tumorale. Cette étude démontre l'intérêt de triple association dans le cancer de prostate hormonosensible et plus particulièrement chez les patients atteints des cancers les plus agressifs.

• EnzalutamideLa place de l'enzalutamide dans le cancer de prostate hormonosensible métastatique est évaluée dans les études ENZAMET et ARCHES. L'étude ENZAMET est une étude de phase 3 randomisée comparant l'association suppression androgénique - enzalutamide ou un antiandrogène de première génération33.Après un suivi médian de 34 mois, une amélioration significative de la survie globale est retrouvée dans le bras enzalutamide (à3 ans, 80 % versus 72 %, HR = 0,67, p = 0,002). Ce bénéfice était retrouvé de façon homogène aussi bien pour les patients àfaible qu'a fort volume tumoral. La seconde étude est l'étude ARCHES, étude de phase 3 randomisée comparant l'enzalutamide associé àune suppression androgénique ou un placébo chez des patients au stade métastatique hormonorésistant stratifiés selon le volume tumoral et l'administration d'un traitement antérieur par docétaxel34. Cette étude était positive sur le critère principal de survie sans progression radiologique (HR : 0,39 ; p=0,001) quel que soit le volume tumoral ou l'exposition antérieur au docétaxel.

• ApalutamideL'apalutamide est évaluée dans l'essai TITAN. TITAN est une étude de phase 3 randomisée qui évaluait une suppression androgénique associée soit àl'apalutamide soit àun placebo35. Après un suivi médian de 22,7 mois, la première analyse intermédiaire a révélé un bénéfice significatif sur la progression radiologique dans le groupe apalutamide (HR : 0,48 ; p<0,001) et une survie globale à24 mois de 82,4 % versus 73,5 % pour le groupe placébo (HR : 0,67, p = 0,005).

• DarolutamideL'étude ARASENS est une étude de phase 3 évaluant l'association darolutamide – suppression androgénique et docétaxel versus suppression androgénique et docétaxel36. Les résultats montrent un bénéfice en survie globale de la triple association avec une diminution du risque de décès de 32,5 % (HR = 0,68, p<0,001). Dans cette étude, le profil de toxicité est intéressant avec des effets secondaires similaire dans les deux groupes principalement en lien avec la chimiothérapie par docétaxel. Ces résultats rejoignent ceux de PEACE-1 avec un bénéfice en survie globale de la triple combinaison suppression androgénique – docétaxel et HTnG pour les cancers de prostate métastatiques hormonosensibles.

2. Place des hormonothérapies de nouvelles générations au stade métasta-tique résistant àla castrationChez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant àla castration (CPRCm), les hormonothérapies de nouvelle génération ont entrainé une modification importante des pratiques avec un net bénéfice significatif en survie globale, une amélioration des symptômes et de la qualité de vie avec une tolérance clinique et biologique satisfaisante.

• Acétate d'AbiratéroneAu stade métastatique hormonorésistant, l'AA combiné àla prednisone est un traitement standard aussi bien avant qu'après une chimiothérapie par docétaxel.Les résultats de l'étude COU-AA-301 ont montré un bénéfice en survie globale de 4 mois de l'utilisation d'un traitement par AA plus prednisone après une première ligne de chimiothérapie par docétaxel37. Ce bénéfice en survie globale est également démontré en pré-docétaxel dans l'essai COU-AA-30238. Dans cette étude, l'AA double la survie sans progression radiologique (16,5 versus 8,3 mois : HR = 0,53 ; IC95 : 0,45-0,62 ; p < 0,001). De plus, l'AA permet également une amélioration du contrôle antalgique, de la qualité de vie et permet de retarder l'initiation d'une chimiothérapie par taxanes.

• EnzalutamideDeux études ont posé la question de l'intérêt de l'enzalutamide chez des patients atteints de cancer de la prostate métastatiques hormonorésistants. La première est l'étude de phase III AFFIRM qui évalue l'enzalutamide en deuxième ligne après une chimiothérapie par docétaxel. Dans cette étude, l'enzalutamide prolonge significativement la survie médiane (p 39.

PREVAIL est la seconde étude évaluant l'enzalutamide chez des patients non antérieurement traités par docétaxel. En pré-docétaxel, l'enzalutamide permet une réduction du risque de décès de 29 % (HR = 0,706 ; IC95 : 0,60-0,84 ; p 40. Ainsi, l'enzalutamide retarde l'initiation d'une chimiothérapie avec une médiane de temps de 17 mois (HR = 0,35 ; IC95 : 0,30-0,40 ; p < 0,0 001). Il permet également une amélioration du contrôle antalgique et de la qualité de vie. Ces deux études placent dont l'enzalutamide en association àla poursuite de la suppression androgénique comme un traitement standard au stade de la résistance àla castration.

3. Place des hormonothérapies de nouvelles générations au stade non mé-tastatique résistant àla castrationLes études SPARTAN et PROSPER ont montré l'intérêt de l'association d'un traitement par un inhibiteur des récepteurs aux androgènes àune suppression androgénique en termes de survie sans métastases chez les patients ayant un cancer résistant àla castration non métastatique. Ces patients étaient considérés àhaut risque de développer rapidement des métastases définis par un temps de doublement du PSA (Prostate Specific Antigen) inférieur ou égal à10 mois.

• ApalutamideSPARTAN est étude de phase III randomisée entre apalutamide plus déprivation androgénique ou déprivation androgénique plus placébo chez des patients atteints d'un cancer non métastatique résistant àla castration àhaut risque. Dans cette étude, l'ajout de l'apalutamide a abouti àune réduction du 25 % du risque de décès (HR = 0,75, IC95 % : 0,59 – 0 ;96 ; p=0,197). De plus, une amélioration de la survie sans métastases de l'association d'un traitement par suppression androgénique àl'apalutamide est retrouvée avec un bénéfice de 24 mois dans le groupe apalutamide41.

• EnzalutamideL'essai de phase 3 PROSPER évaluant la place de l'enzalutamide a montré un bénéfice de la double hormonothérapie déprivation androgénique plus enzalutamide par rapport au blocage androgénique simple15. Le gain en survie sans métastases a été de 21,9 mois dans le bras enzalutamide.

• DarolutamideL'étude ARAMIS est un essai comparatif de phase III ayant testé l'efficacité du darolutamide en double aveugle contre placébo chez des patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique ayant reçu un traitement local et devenus résistant àla suppression androgénique42. Cette étude démontre un bénéfice avec une réduction de 59 % du risque de métastases ou de décès. La médiane de survie sans métastase est de 40,4 mois avec le darolutamide contre 18,4 mois pour le placébo. La réduction du risque de décès est de 29 % et le taux de survie à3 ans est de 83 % pour les patients traités par darolutamide contre 73 % dans le groupe contrôle. La médiane de survie sans progression de la maladie est de 36,8 mois avec le darolutamide contre 14,8 mois avec le placébo. Le profil de tolérance du darolutamide est acceptable avec des principaux effets secondaires àtype de fatigue (12 %), douleurs (9 %), diarrhée (7 %), hypertension artérielle (7 %), chutes (4 %) ou fractures (4 %).

Les résultats des études SPARTAN, PROSPER et ARAMIS sont ainsi tous positifs avec un bénéfice sur la survie sans métastase et la réduction du risque de décès. Basé sur ces données, les recommandations ont évolué pour la prise en charge des patients en récidive biologique après traitement local et sans métastases apparentes. Il est recommandé de compléter la suppression androgénique par enzalutamide, apalutamide ou darolutamide au non métastatique stade de résistance àla castration, en cas d'évolutivité rapide du PSA.

4. ConclusionLa suppression androgénique reste le traitement de base du cancer de la prostate localisé àhaut risque et métastatique. Dans les stades métastatiques résistant àla castration, la place de l'HTnG n'est plus àdémontrer et reste des traitements clés. Comme démontré dans cette revue, le traitement des patients métastatiques hormonosensibles a considérablement évolué ces dernières années. Une intensification thérapeutique par combinaison de la déprivation androgénique soit avec le docétaxel en cas de haut volume tumoral, soit avec les hormonothérapies de nouvelle génération quel que soit le volume tumoral, améliore la survie globale. Dans la population àhaut volume et haut risque, les indications du docétaxel versus une hormonothérapie de nouvelle génération sont constamment remises en question avec de plus l'interrogation sur l'HTnG àprivilégier. Plus récemment, les études ARASENS et PEACE-1 positionnent l'intérêt d'une triple combinaison déprivation androgénique – chimiothérapie et HTnG.

III. ConclusionDans les maladies hormonodépendantes que sont les cancers du sein et de la prostate, et qui représentent la première cause de cancer chez la femme et l'homme, des progrès majeurs ont été réalisés ces dernières années. Ces progrès sont particulièrement prégnants au stade métastatique. Néanmoins, de nombreuses questions restent en suspens quant àl'utilisation et au positionnement de ces molécules, notamment àdes stades plus précoces ou en combinaison, afin de continuer àaméliorer la qualité de vie et la survie de ces patients.

Figure 1 Utilisation des hormonothérapies de nouvelle génération dans le cancer de la prostate 2022