L'immunothérapie en oncologie thoracique

Résumé L'objectif de cet article est de faire un panorama de l'utilisation de l'immunothérapie en oncologie thoracique, basé sur la médecine fondée sur les preuves, les recommandations de prise en charge thérapeutiques et l'accès aux molécules en France dans le cadre réglementaire de l'AMM et de leur remboursement. Les possibilités de sélection par les biomarqueurs et les innovations thérapeutiques en cours seront évoquées

Introduction Après le mélanome, le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique a été le 2e cancer à bénéficier des traitements par inhibiteurs de points de contrôle de l'immunité (ICI). Les seuls malades qui ne bénéficient pas des ICI – du moins dans leur prise en charge thérapeutique initiale, sont les CBNPC chez lesquels a été identifiée une "addiction oncogénique forte" par une analyse moléculaire adaptée i.e. mutations communes de l'EGFR, mutation V600 de BRAF, fusion de ALK et de ROS1. Le résultat de ces biomarqueurs doit être attendu avant d'initier un ICI : a) l'efficacité des thérapies ciblées est très supérieure à celle des ICI dans cette population et à l'inverse l'efficacité de l'immunothérapie inférieure ; b) la toxicité des ICI est supérieure à celle des thérapies ciblées et la séquence ICI puis thérapies ciblées majore la toxicité de ces dernières1,2. Aujourd'hui en dehors des tumeurs thymiques, l'immunothérapie fait partie des standards thérapeutiques de tous les cancers thoraciques aux stades métastatique ou non résécable : CBNPC, cancer bronchique à petites cellules (CBPC), mésothéliome. De plus l'immunothérapie a récemment fait une entrée remarquée dans la prise en charge péri-opératoire des CBNPC résécables. Les molécules ayant leur AMM et prises en charge par la collectivité comportent un anti-CTLA4 (ipilimumab), trois anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab, avec une demande de prix pour le cemiplimab) et deux anti-PD-L1 (atezolizumab, durvalumab) qui peuvent être utilisés en monothérapie, en combinaison d'ICI (ipilimumab) ou en combinaison avec une chimiothérapie (CT) par un doublet de platine. Pour finir, le niveau d'expression tumorale de PD-L1 évalué par immunohistochimie conditionne un certain nombre d'indications thérapeutiques en oncologie thoracique.

Qu'avons-nous appris des essais de 2e ligne en monothérapie dans le traitement des CBNPC métastatiques sans addiction oncogénique ? Ces essais ont été réalisés avec le nivolumab, le pembrolizumab et l'atezolizumab en comparaison avec le docetaxel. Pour le nivolumab les essais ont séparé les épidermoïdes des adénocarcinomes et pour le pembrolizumab les essais ont sélectionné les malades sur l'expression tumoral de PD-L1 ≥1 %. Tous ces essais ont été positifs sur leur critère principal de jugement qui était la survie globale permettant l'obtention d'une AMM de 2e ligne de traitement pour ces trois médicaments sans sélection (atezolizumab, nivolumab) ou chez les malades dont la tumeur exprime un PD-L1 ≥1 % (pembrolizumab)3-6.

Plusieurs observations ont été faites en ce qui concerne l'efficacité des ICI. Le taux de réponse était supérieur (20-30 %) à celui du docetaxel (10 %), en revanche la médiane de survie sans progression n'était pas différente, avec un aspect de croisement des courbes de survie dans certaines études. Ce phénomène était en partie lié au fait qu'à la première évaluation la proportion de malades progresseurs était supérieure dans le bras immunothérapie, en particulier dans les essais sans sélection par l'expression tumorale de PD-L1. Environ 5 à 10 % des malades étaient même hyper-progresseurs avec un risque de décès précoce. Comme dans le mélanome, un phénomène de pseudo-progression a été décrit, mais dans une plus faible proportion. Par rapport au bras docetaxel, la courbe de survie sans progression décrivait un plateau avec des malades non progresseurs à 2 ans. Finalement, les courbes de survie globale de l'ICI et du docetaxel ne se rejoignent pas, avec 15 % de malades encore vivants à 4 ans dans le bras immunothérapie. Cette constatation suggère un effet séquence important avec l'immunothérapie ce qui n'est pas le cas avec les inhibiteurs de kinase en cas d'addiction. De très nombreuses études ont essayé de déterminer des facteurs prédictifs d'efficacité des ICI dans le cancer du poumon7 : i) facteurs cliniques : jeune âge, tabagisme important, PS 0-1, absence de prise d'antibiotiques ou de corticoïdes avant le traitement par ICI, normalité de l'albuminémie, rapport neutrophile/lymphocyte bas, caractéristiques du microbiote intestinal ; ii) facteurs liés à la tumeur : adénocarcinome, expression tumorale forte de PD-L1, charge mutationnelle élevée, absence de certaines mutations oncogéniques (STK11, KEAP1), signature transcriptionnelle de type TH1, absence d'"addiction oncogénique forte" (cf supra) ; iii) facteurs liés à la réponse thérapeutique : présence d'une réponse objective, durée de la réponse, apparition d'effets secondaires immuno-médiés. Cependant, seule l'expression tumorale de PD-L1 est actuellement utilisée en clinique.

Sur le plan de la tolérance, les ICI ont été responsables d'une quantité inférieure d'effets indésirables et de grades inférieurs par rapport au docetaxel9. En revanche, des effets indésirables nouveaux "dits immuno-médiés" ont été décrits pouvant : a) toucher tous les organes ; b) apparaitre pendant ou alors que l'immunothérapie a été interrompue ; c) dont les caractéristiques miment une maladie auto-immune et régressent en règle générale à l'arrêt de l'immunothérapie et sont corticosensibles. Cependant, ces effets secondaires peuvent conduire au décès (myocardite, pneumopathie, atteinte neuro-musculaire, colite…) et leur survenue doit être dépistée précocement et leur prise en charge être multidisciplinaire.

Quels standards thérapeutiques aujourd'hui en 1re ligne de traitement des CBNPC métastatiques sans addiction oncogénique ? Après la réussite des monothérapies en 2e ligne, les ICI ont été évalués en 1re ligne de traitement selon trois grandes stratégies7 : i) en monothérapie chez des malades sélectionnés sur une expression tumorale de PD-L1 ≥50 % ; ii) en combinaison avec une CT sans sélection préalable ; iii) en combinaison de deux ICI afin d'épargner la CT ou avec le bevacizumab pour améliorer l'efficacité de l'immunothérapie. En France, aujourd'hui seules les deux premières stratégies peuvent être utilisées en 1re ligne de traitement, mais il reste de nombreuses questions concernant : a) la meilleure des stratégies dans la population avec PD-L1 ≥50 % ; b) la durée du traitement par ICI ; c) la gestion de l'arrêt de l'immunothérapie ; d) la gestion de la reprise de l'ICI en cas de toxicité ou chez des malades rechutant après avoir répondu à l'immunothérapie ; e) la recherche de signatures "omiques" plus ou moins complexes pour ajuster les stratégies thérapeutiques…

i) Le pembrolizumab en monothérapie est le seul ICI qui ait une AMM en France et son remboursement chez les CBNPC avec une expression de PD-L1 ≥50 %. L'atezolizumab et le cemiplimab étant en attente de remboursement dans cette indication. Cette AMM repose sur deux essais de phase III (KN 024, KN 042)10,11 dont les résultats sont convergents. Dans ces deux essais le taux de réponse objective (39-45 %) était supérieur à celui de la CT (28-32 %) adaptée au type histologique avec une réduction du risque de décès de 31 à 38 % sur la survie globale, avec 32 % de malades (vs 18 % pour la CT) vivants à 5 ans dans l'essai KN 024, en faveur du pembrolizumab. Les toxicités de grade ≥ 3 étaient également inférieures avec le pembrolizumab (18-27 %) par rapport à la CT (41-53 %). Dans ces essais la durée de traitement par pembrolizumab était de 2 ans.

ii) De même le pembrolizumab est le seul ICI qui ait une AMM en France et son remboursement en combinaison avec une chimiothérapie adaptée à l'histologie, cisplatine plus pemetrexed (KN 189)11 pour les adénocarcinomes avec une double maintenance pemetrexed plus pembrolizumab, et carboplatine paclitaxel (KN 407)12 pour les épidermoïdes sans maintenance de la CT. Dans la KN 189, le taux de réponse objective (48 %) était supérieur à celui de la CT (20 %) avec une réduction du risque de décès de 44 % sur la survie globale et 31 % (vs 17 % pour la CT) de malades vivants à 3 ans, en faveur du pembrolizumab. En revanche, la toxicité de grade ≥ 3 était similaire dans les deux bras (>65 %). Dans la KN 407, le taux de réponse objective (63 %) était supérieur à celui de la CT (38 %) avec une réduction du risque de décès de 39 % sur la survie globale et 36 % (vs 31 % pour la CT) de malades vivants à 2 ans, en faveur du pembrolizumab. En revanche, la toxicité de grade ≥ 3 était similaire dans les deux bras (>65 %). De nombreux essais thérapeutiques évaluant la combinaison de différents ICI avec une CT ont été conduits, mais ces essais n'ont pas permis l'obtention d'une autorisation d'utilisation en France pour ces associations.

iii) De nombreux essais thérapeutiques ont cherché à réduire l'exposition des malades à la CT ou à augmenter l'efficacité d'une combinaison ICI-CT en ajoutant le bevacizumab7. À ce jour, ces stratégies n'ont pas conduit à l'obtention d'un remboursement en France. Le programme CM 227 associant nivolumab et ipililumab en comparaison à un doublet de CT dans les populations de CBNPC PD-L1 négatif ou PD-L1 ≥1 % n'a pas permis d'apporter de réponse claire quant à l'intérêt de cette association du fait d'un plan d'étude et d'analyse statistique complexe. L'essai 9LA a testé cette association en combinaison avec 2 cures de CT et une maintenance par nivolumab et ipililumab dans les CBNPC avec une CT adaptée à l'histologie et une analyse en fonction de l'expression tumorale de PD-L1. Cet essai est globalement positif avec un taux de réponse objective (38 %) supérieur à celui de la CT (25 %) avec une réduction du risque de décès de 44 % sur la survie globale et 63 % (vs 47 % pour la CT) de malades vivants à 1 an, en faveur de la combinaison d'ICI. La toxicité de grade ≥ 3 était également similaire à celle de la CT. Cet essai est en faveur du bras combinaison d'ICI dans la population des CBNPC PD-L1 négatifs, comme le suggérait l'essai CM 227. Une des critiques de cet essai est l'absence de comparaison à une combinaison CT-pembrolizumab. L'essai IMpower 150 ayant testé une combinaison quadruple carboplatine paclitaxel, atezolizumab, bevacizumab dans les adénocarcinomes, n'a pas montré l'intérêt à l'adjonction du bevacizumab à cette combinaison d'ICI-CT.

Quelles perspectives thérapeutiques pour le traitement des CBNPC métastatiques sans addiction oncogénique ayant résisté à une immunothérapie ? La résistance à l'immunothérapie est très hétérogène. Il peut s'agir d'une résistance primaire avec parfois un phénomène d'hyperprogression, d'une résistance après une réponse ou une stabilisation de relative courte durée, mais aussi d'une résistance apparaissant de nombreux mois après une réponse prolongée. Des recherches moléculaires essayent de caractériser ces mécanismes de résistance. En parallèle, un très grand nombre d'essais évaluent un très grand nombre de molécules différentes, soit en monothérapie, soit en association avec l'ICI, chez les malades après échec d'une immunothérapie. Ces molécules comportent 7 : a) des nouveaux ICI anti-TIGIT (tiragolumab), -TIMP3, -LAG3; b) des anti-ICI bispécifiques (PD-L1-TGFb) ; c) des agonistes de récepteurs de co-stimulation immunitaire (41-BB, TLR9, OX40) ou des vaccins peptidiques ; d) des anti-angiogéniques (bevacizumab, sitravitinib, lenvatinib) ; e) des agonistes de récepteurs cytokiniques ; f) les PARP inhibiteurs ou les inhibiteurs d'HDAC. À ce jour aucune stratégie semble émergée, même si l'utilisation du tiragolumab semble intéressante et la stratégie la plus avancée.

Quelles sont les autres indications actuelles de l'immunothérapie en cancérologie thoracique ? À ce jour l'immunothérapie a trois autres indications en oncologie thoracique en 1re ligne thérapeutique avec un remboursement : a) dans les CBPC métastatiques, pour l'atezolizumab ou le durvalumab en association à une CT à base de sels de platine et etoposide, suivi d'une maintenance par ICI ; b) dans le mésothéliome, pour l'association nivolumab et ipililumab ; c) dans les CBNPC localement avancés répondeurs après radio-chimiothérapie et sans signe de pneumopathie radique, pour le durvalumab en consolidation avec une restriction en France aux seules tumeurs présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥1 %

En conclusion, l'immunothérapie a transformé la prise en charge thérapeutique en oncologie thoracique avec dans tous les cas une amélioration de la survie globale en particulier pour les CBNPC. Bien qu'imparfait l'expression tumorale de PD-L1 est un marqueur important de l'efficacité de l'immunothérapie. Des études translationnelles doivent permettre d'améliorer l'utilisation de l'immunothérapie soit en permettant une dé-escalade thérapeutique soit en permettant une optimisation des combinaisons thérapeutiques utilisant la CT ou des molécules innovantes en cours d'évaluation.

Mots clefs : cancer du poumon non à petites cellules, cancer du poumon à petite cellules, mésothéliome, inhibiteurs des points de contrôles de l'immunité, anticorps anti-PD-1, PD-L1.

Liens d'intérêts : JC déclare avoir des liens d'intérêts dans le cadre de réunions d'experts et/ou comme investigateur principal d'essais thérapeutiques avec AMGEN, AZ, BI, BMS, MSD, Pfizer, Novartis, Roche, Takeda.