Les nouvelles molécules : La place de la chimiothérapie

Il peut sembler paradoxal de consacrer un chapitre à la chimiothérapie dans les tumeurs solides car les dernières avancées thérapeutiques majeures ont été réalisées il y a de longues années. Récemment, les efforts de recherche se sont essentiellement dirigés vers les thérapeutiques ciblées et plus récemment vers l'immunothérapie avec des succès majeurs dans des localisations tumorales où l'espérance de vie était très limitée, en témoignent par exemple les résultats observés dans les mélanomes ou les cancers broncho-pulmonaires. La chimiothérapie demeure cependant largement utilisée, soit en échec de certains traitements innovants soit combinée à ces derniers, citons l'exemple de la première ligne de traitement des cancers bronchiques ou plus récemment des cancers du sein triple négatifs qui font appel à des associations chimiothérapie + immunothérapie1,2.

Par ailleurs la chimiothérapie continue à évoluer :

• Plusieurs nouvelles molécules ont été développées au cours des années récentes, même si elles n'ont pas eu l'impact des classes thérapeutiques majeures (la dernière d'entre elles étant les taxanes dont les tout premiers essais remontent aux années 1980),
• Les modalités d'administration ont changé avec en premier lieu l'essor de la voie orale qui permet un confort d'administration, mais également des schémas de chimiothérapies qui ont évolués (chimiothérapie dose-dense avec intervalles de 14j 3, chimiothérapies hebdomadaires 4),
• Les indications ont elle-même évoluées, certains traitements apportant un bénéfice dans des sous-groupes histologiques de cancers où ils étaient considérés comme peu efficaces, cas des dérivés du platine dans les cancers du sein triple négatifs 5,
• Enfin, l'apparition récente d'anticorps monoclonaux conjugués à la chimiothérapie permet d'optimiser la diffusion des cytotoxiques au niveau tumoral ce qui permet une efficacité accrue avec une tolérance globalement préservée.

Pour être exhaustif, il faut également mentionner le développement des soins de support : les facteurs de croissance hématopoïétiques et les antiémétiques de dernière génération ne constituent pas des innovations en termes de traitement cytotoxique mais leur utilisation, de mieux en mieux codifiée au cours des dernières décennies, a transformé la tolérance de la plupart des protocoles classiques.

Les nouvelles molécules

Les classes thérapeutiques les plus importantes ont été mises au point au cours de la dernière partie du XXe siècle : les plus anciennes sont les antimétabolites (ex. méthotrexate, fluorouracile) et les alkylants (ex. cyclophosphamide) apparus dans les années 1950, suivis des vinca-alcaloïdes (ex. vincristine) dans les années 1960, des antharcyclines (ex. doxorubicine) dans les années 1970, puis des organoplatines dans les années 1970-80 et enfin des taxanes dans les années 1980-90. Toutes ces classes thérapeutiques continuent à être largement utilisées de nos jours et représentent la base des protocoles de référence dans la plupart des localisations tumorales.

Depuis, l'arsenal thérapeutique s'est enrichi avec de nouveaux agents au mécanisme d'action original, qui n'ont toutefois pas remis en cause la place des chimiothérapies « historiques » :

• L'eribuline est un agent-antitubuline qui a un site de fixation différent de celui des vinca-alacaloïdes et des taxanes et qui présente un intérêt dans les cancers du seins prétraités, du fait non seulement de son efficacité mais de sa bonne tolérance permettant un contrôle prolongé en phase métastatique 6

• La trabectidine a une efficacité dans certains types de sarcomes (et plus anecdotiquement dans les tumeurs ovariennes) 7

• La lurbinectidine est actuellement en cours de développement dans les cancers bronchiques à petites cellules 8.

Il faut cependant constater que, même si ces cytotoxiques viennent compléter des possibilités thérapeutiques assez limitées pour certaines localisations (cas notamment des sarcomes et des cancers bronchiques à petites cellules), aucune classe thérapeutique majeure n'a été découverte au cours des vingt dernières années.

L'optimisation des traitements existants

Force est de reconnaître qu'une grande partie des progrès récemment accomplis réside dans une meilleure compréhension des modalités d'administration des chimiothérapies classiquement utilisées de longue date :

• Dans les cancers du sein, il a été montré que les schémas dits dose denses (c'est-à-dire avec une réduction de l'intervalle entre les chimiothérapies permettant de contrebalancer la repopulation cellulaire entre les cycles de traitement) sont devenus une référence en particulier dans les formes triple négatives (récepteurs hormonaux et HER2 négatifs) 9
• On peut en rapprocher l'administration hebdomadaire du paclitaxel qui dans des modèles précliniques permet d'obtenir un effet antiangiogénique non observé avec les schémas J1-J21 9 et d'une façon plus générale les chimiothérapies dites métronomiques reposant sur les administrations répétées de petites doses de chimiothérapie 10, qui sont particulièrement adaptées aux cytoxiques utilisables par voie orale
• Enfin, il est désormais recommandé de vérifier l'absence de déficit complet ou partiel en DPD avant utilisation du fluorouracile 11 ce qui permet d'éviter des toxicités sévères (voire létales en cas de déficit complet).

Notons également que certains cytotoxiques ont été récemment « redécouverts » avec de nouvelles indications, ce qui est particulièrement vrai dans le cancer du sein. Ainsi, les organoplatines, dont les taux de réponse historiques sont modestes dans cette indication, ont un mode d'action qui semble particulièrement intéressant dans les formes triples négatives en particulier en cas de variant délétère d'un gène BRCA qui présente des déficits dans les voies de réparation de l'ADN les rendant plus sensibles à ce type de traitement 12. Pour ces mêmes types histologiques, il a été récemment démontré qu'une chimiothérapie complémentaire par capecitabine, analogue oral du fluorouracile, améliorait le pronostic en cas de persistance d'une maladie résiduelle après une chimiothérapie préopératoire classique 13.

L'essor de la voie orale De nombreux cytotoxiques existent de longue date sous forme orale, certains étant notamment utilisés dans des pathologies auto-immunes comme le cyclophosphamide ou le méthotrexate. Alors qu'ils sont largement utilisés depuis des décennies dans des pays comme le Japon, les cytotoxiques oraux ne se sont développés en France que depuis une vingtaine d'années. Le meilleur exemple est la capecitabine qui est utilisée dans les cancers du sein et les cancers digestifs 14, et remplace l'administration prolongée de flouorouracile au moyen d'un infuseur portable. Le bénéfice en termes de qualité de vie quotidienne pour les patients est indéniable. Il existe par ailleurs d'autres analogues oraux du flurorouracile comme le S-1 qui est une triple association d'une prodrogue du fluorouracile du 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine qui inhibe le catabolisme hépatique en dérivés toxiques et du potassium oxonate qui optimise l'absorption intestinale et réduit la toxicité digestive 15. Le S-1, bien que non disponible en Europe, est largement utilisé au Japon depuis de nombreuses années principalement dans les cancers digestifs avec des essais plus récents dans d'autres indications par exemple en oncologie thoracique. On peut en rapprocher l'association trifluridine-tipiracil indiquée dans le traitement de rattrapage du cancer colorectal métastatique, la trifluridine étant un antinéoplasique analogue nucléosidique de la thymidine, et le tipiracil, un inhibiteur de la thymidine phosphorylase qui freine la dégradation de la trifluridine 16.

La vinorelbine est un vinca-alcaloïde connu depuis le début des années 1990 avec une efficacité démontrée dans les cancers du sein et les cancers bronchiques. Sa forme orale a été plus récemment développée et se prête notamment à des administrations prolongées en situation palliative, éventuellement avec un schéma métronomique 17.

Plus récemment enfin, des essais cliniques ont été conduits avec des taxanes oraux pour l'instant dans les cancers du sein 18. Si les résultats sont confirmés, il s'agit d'une avancée thérapeutique importante permettant une l'administration plus simple d'une classe thérapeutique majeure indiquée dans un grand nombre de localisations.

Les anticorps conjugués Les anticorps conjugués à la chimiothérapie (antibody-drug conjugate ou ADC) ont été conçus pour utiliser la capacité d'anticorps monoclonaux spécifiques d'une cible tumorale à délivrer in situ des agents cytotoxiques 19. Ils se composent d'un anticorps auquel plusieurs molécules de chimiothérapie sont associées par un linker, secondairement dégradé en intracellulaire libérant ainsi le cytotoxique. Le problème d'un grand nombre d'entre eux est un index thérapeutique plus faible qu'initialement attendu. Malgré cela, il y a actuellement de l'ordre de 80 ADC en cours de développement dans 600 essais cliniques dont certains en association avec l'immunothérapie par des anticorps inhibiteurs de checkpoint.

Historiquement, les premiers ADC ont été développés dans les hémopathies malignes, ciblant CD33, CD 20 et CD 22. Depuis, trois ADC ont été approuvés pour les tumeurs solides :

• Le premier d'entre eux est le trastuzumab emtansine indiqué en traitement de seconde ligne des cancers du sein métastatiques surexprimant HER2 20
• Plus récemment, le trastuzumab deruxtecan a permis d'obtenir une médiane de réponse supérieure à un an chez des patientes prétraitées atteintes de cancers du sein surexprimant HER2 avec également des résultats supérieurs à ceux du trastuzumab emtansine en deuxième ligne de traitement (75.8 % vs 34.1 % de contrôle de la maladie à 12 mois) 21 ; il est à noter que ces deux ADC sont également développés dans d'autres localisations tumorales où la surexpression d'HER2 est observée
• Enfin, dans les cancers du sein métastatiques triple négatifs, dont le pronostic reste sombre avec des réponses transitoires à la chimiothérapie, le sacituzumab govitecan, un ADC dirigé contre la protéine de surface Trop-2, permet une amélioration significative de la survie (12.1 vs 6.7 mois) chez des patientes en échec des traitements de référence incluant les taxanes 22.

Conclusion Même si les cytotoxiques majeurs sont des molécules désormais anciennes, les innovations en matière de chimiothérapie se poursuivent : de nouveaux cytotoxiques continuent à être développés avec un succès variable, et l'utilisation des cytotoxiques existants connait des améliorations régulières, qu'il s'agisse de l'optimisation de leurs modalités d'utilisation (hebdomadaire, métronomique) ou d'une meilleure définition de leurs indications (exemple des cancers du sein triple négatifs avec les organoplatines). On note également une tendance importante en faveur de l'utilisation des formes orales avec de nouveaux agents en cours de développement. Parmi, les molécules les plus innovantes, les anticorps conjugués à la chimiothérapie sont certainement le sujet à suivre dans un avenir proche.