Les nouvelles biothérapies en rhumatologie
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L'émergence des biotechnologies a révolutionné le médicament dans le monde de la rhumatologie. Il s'agit d'anticorps monoclonaux qui peuvent cibler une cytokine, un récepteur, les anticorps bi-spécifiques qui attirent les cellules T sur les B appelés « T cell engagers », ou des checkpoint agonist récemment utilisés dans la PR. Au-delà, les ARN thérapeutiques, oligonucléotide antisens, la thérapie cellulaire tant en médecine régénératrice comme en immunothérapie vont changer la prise en charge de ces maladies[1].
Ainsi, le traitement du rhumatisme psoriasique ou de la spondylarthrite a été changée par l'arrivée des anti-TNF alpha et plus récemment, par l'anti-IL 17A ou le sécukinumab ainsi que risankisumab ou Skyrisi® ou le guselkumab, un anti-IL 23 dans le rhumatisme psoriasique. Ces anti-cytokines ont été développées en fonction des connaissances en immunologie et de l'immunopathologie du psoriasis ou de la spondylarthrite. Dans la polyarthrite rhumatoïde, c'est l'arrivée des anti-IL6, des anti-IL6 récepteurs qui a amélioré la prise en charge de ces patients surtout lorsqu'ils sont résistants au methotrexate ou à une première ligne de biothérapie. Plus récemment, des anticorps avec une activité de checkpoint agoniste, les inhibiteurs de la voie JACK ont encore amélioré la réponse clinique mais avec, comme toujours dans ces nouveaux médicaments, une prudence sur la prescription pour des sujets avec des facteurs de risques cardiovasculaires ou de plus de 65 ans.
Dans le cas du lupus érythémateux, l'arrivée des anticorps monoclonaux ciblant les lymphocytes B comme le rituximab ou les cytokines activatrices comme le bélimumab a apporté un changement dans la prise en charge thérapeutique. Plus récemment, les nouveaux anticorps monoclonaux contre l'interferon, le Cifalimumab ou le récepteur de l'interferon, le Anifrolumab ont montré une amélioration spectaculaire des réponses thérapeutiques articulaires et cutanées avec une amélioration du pronostic. L'application de faibles doses d'interleukine 2 en augmentant les T Régulateurs circulants a montré également un bénéfice thérapeutique potentiel chez des patients atteints de maladies lupiques. Plus récemment, c'est l'introduction des CAR-T, une thérapie cellulaire basée sur des lymphocytes T autologues modifiés génétiquement pour exprimer l'anticorps ciblant le CD19 comme récepteur chimérique, a montré une efficacité spectaculaire dans quelques cas de lupus résistants et réfractaires ainsi que dans la sclérodermie ou la polymyosite. Les CAR-T obtenus par l'expression d'un récepteur chimérique qui comprend une partie d'un anticorps monoclonale qui cible la tumeur, une partie d'ancrage membranaire et une partie de signalisation intracellulaire[2]. Le mode d'application de ces stratégies thérapeutiques est complexe et ne peux être conduit que dans des centres spécialisés en lien avec une unité de thérapie cellulaire (UTC). Il s'agit d'obtenir les lymphocytes du patient par leucaphérese. On utilise ensuite des rétrovirus de grade GMP comme vecteur. Ces vecteurs non réplicatifs et vont permettre d'introduire et d'insérer la séquence génétique qui code pour le récepteur chimérique. Après des contrôles qualité rigoureux, après expansion et activation de ces lymphocytes ex-vivo, ceux-ci sont réinjectés chez le sujet. Ces CART donnent lieu à une commercialisation sous forme de kymriah ou yescarta à raison de perfusion de 106 à 108 lymphocytes modifiés par kilo pour chaque patient. Des milliers de patients bénéficient de cette thérapie aujourd'hui en France, avec succès. Aujourd'hui ces CART sont utilisés chez de nombreux patients en échec des chimiothérapies conventionnelles présentant des lymphomes B, des leucémies aiguës lymphoïdes ou lymphomes du manteau. Ces approches CART sont en cours de validation dans les maladies autoimmunes. Il manque encore des études contrôlées et avec des effectifs plus conséquents pour pouvoir tirer des conclusions définitives mais néanmoins cette approche ouvre la voie à la possibilité d'une immunothérapie à la fois sélective et curative.
Les cellules mésenchymateuses constituent l'autre domaine d'utilisation de la cellule médicament. Ces cellules « souches » ont la capacité de se redifférencier en cellules spécialisées et fonctionnelles. De nombreuses pathologies chroniques, où les tissus cibles sont lésés, étaient jusqu'à présent considérées comme irréversibles. Ainsi, lors du vieillissement tissulaire ostéoarticulaires, où la régénération cellulaire est compromise, les cellules mésenchymateuses (MSC) sont proposées[3]. Dans ces indications, où les besoins médicaux sont de plus en plus importants, en particulier avec le vieillissement de la population, l'utilisation des cellules mésenchymateuses qui en est à ses débuts, va s'imposer dans nos pratiques[4]. C'est le cas par exemple dans les pathologies ostéoarticulaires où la discopathie dégénérative lombaire ou dans des lésions cardiaques ischémiques chroniques ainsi que dans des lésions inflammatoires pulmonaires évoluant vers une fibrose. Les MSC sont obtenues à partir de tissus mésenchymateux incluant le tissus adipeux, la moelle osseuse ou le sang de cordon.
L'amélioration de ces technologies, l'arrivée d'anticorps bi-spécifiques, de nanobodies et d'ARN thérapeutiques va encore s'accélérer et modifier la prise en charge de nos patients. Il est donc important de former les jeunes médecins et pharmaciens à l'utilisation et la prise en charge de ces nouvelles biothérapies ainsi que le personnel paramédical pour l'administration de ces nouvelles thérapies qui nécessitent des approches par voie systémique. Nous devons rester prudents sur l'impact immunologique sur le long terme. L'expérience en oncologie de ces immunothérapies soit par les CAR-T ou par l'immunothérapie montre des effets secondaires parfois inattendus, parfois sévères nécessitant une surveillance et une anticipation pour des patients parfois fragiles. Ne nous y trompons pas, l'immunothérapie va nous amener des nouvelles approches thérapeutiques spectaculairement efficaces mais qui nécessiteront une sélection soigneuse des patients soit par des biomarqueurs, soit par un ciblage clinique avec des patients justifiant ce type d'approche.