La sclérose en plaques en 2023

Liens d'intérêt Céline Louapre a reçu des compensations pour activité de consultant ou participation aux congrès de la part de Biogen, Novartis, Roche, Sanofi, Teva et Merck Serono, et des fonds de recherche de la part de Biogen, sans lien avec cet article.

La sclérose en plaques (SEP) est une pathologie du système nerveux central à multiples facettes : maladie inflammatoire dysimmunitaire, démyélinisante avec toutefois un potentiel de remyélinisation hétérogène, et neurodégénérative. Là où les causes de la maladie restent mystérieuses, mais la mise en évidence d'un sur-risque lié au virus EBV a relancé les recherches sur les facteurs environnementaux. Ces dernières années ont été marquées par l'évolution des critères diagnostiques, permettant un diagnostic précoce, et par une connaissance de plus en plus précise des mécanismes impliqués dans la physiopathologie des lésions et de leurs interactions au cours de l'histoire naturelle de la maladie. Il en résulte une approche thérapeutique de plus en plus précoce et ciblée, capable de mieux prévenir le handicap neurologique à moyen et long terme.

Traiter tôt, traiter de façon adaptée La prise en charge thérapeutique actuelle des patients atteints de SEP repose principalement sur les traitements immunomodulateurs ou immunosuppresseurs, qui permettent de limiter considérablement la survenue des poussées et l'apparition de nouvelles lésions. Plus d'une quinzaine de molécules sont disponibles en 2023, ciblant principalement le système immunitaire périphérique, avec pour certaines molécules une action sur la reconstitution du système immunitaire et un effet durable (cladribine, alemtuzumab mais ce dernier n'est pas remboursé en France) et pour la majorité un effet nécessitant une administration sur la longue durée. Parmi celle-ci, l'arrivée récente des anticorps anti-CD20 a complété l'arsenal thérapeutique disponible pour les formes actives de SEP, pour lesquelles le natalizumab et les modulateurs des récepteurs S1P étaient déjà utilisés depuis plus de 10 ans. L'usage au long cours de ces molécules très efficaces dans les formes rémittentes de SEP expose cependant les patients à un sur-risque infectieux, comme cela a été observé avec l'épidémie de COVID-19 [1], nécessitant d'affiner encore les stratégies de traitement en fonction des comorbidités, de l'âge du niveau de handicap et du statut vaccinal. Les interactions thérapeutiques avec la grossesse et l'allaitement sont mieux connues et les recommandations pour la gestion des traitements dans ce contexte ont été clarifiées. Malgré ces progrès thérapeutiques notables qui concernent principalement les patients avec SEP rémittente (évoluant par poussées), la prise en charge thérapeutique des formes progressives reste décevante. La plupart des molécules disponibles n'ont aucun effet ou un effet très modeste pour prévenir l'aggravation du handicap neurologique dans les formes progressives pures.

Cibler la neuroinflammation persistante et la remyélinisation pour prévenir la neurodégénérescence Grâce aux recherches en imagerie par IRM avancée et par TEP, nous avons pu quantifier in vivo des mécanismes physiopathologiques associés au handicap neurologique, dont les capacités hétérogènes et insuffisantes de remyélinisation [2] et la neuroinflammation persistante [3] médiée par les cellules immunitaires innées. Il est probable que la prévention de l'aggravation du handicap notamment dans les formes progressives nécessitera de cibler spécifiquement ces mécanismes. Actuellement, plusieurs essais thérapeutiques sont en cours avec des inhibiteurs de Bruton Tyrosine Kinase (BTKi), molécules qui traversent la barrière hémato-encéphaliques et qui pourraient cibler non seulement les lymphocytes B présents dans les méninges, mais aussi les cellules microgliales. À partir de modèles pré-cliniques (ex vivo et in vivo), plusieurs molécules ont également été sélectionnées pour leurs capacités de remyélinisation, et vont très prochainement être évaluées dans des essais thérapeutiques. L'activité électrique neuronale est également une cible thérapeutique pour favoriser la remyélinisation, et l'évaluation d'une stratégie de neurostimulation électrique est en cours chez les patients ayant eu une névrite optique.

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