Innovations et nouveaux concepts en oncologie médicale

Résumé L'innovation est l'un des atouts majeurs de l'oncologie. Mais au-delà des nouveaux traitements, le progrès englobe bien d'autres notions, tant technologiques que stratégiques qui transforme tout autant la spécialité que le font les médicaments. Nous évoquerons plusieurs concepts novateurs concernant la pratique de l'oncologie, en discutant leur impact actuel et à venir sur la spécialité.

L'oncologie médicale est l'une des spécialités les plus dynamiques du point de vue de la recherche, cette dernière étant portée par un financement majeur comparé aux autres spécialités. Cette activité intense est sans cesse à l'origine d'innovations dans les domaines des médicaments mais aussi des examens, des traitements locaux et des stratégies thérapeutiques. Les nouvelles pratiques et les nouvelles connaissances vont ensuite ouvrir la voie à toujours plus de questions et donc à de nouveaux projets de recherche. Ce cercle vertueux de découvertes et d'interrogations engendre des modifications permanentes dans la pratique de l'oncologie au fur et à mesure que les outils les plus récents complètent ou remplacent les habitudes antérieures. Au sein de ce bouillonnement intellectuel, cet article vise à mettre en exergue certains des concepts les plus significatifs dans leur impact sur la spécialité.

Recherche génétique et moléculaire La recherche de mutations ou d'anomalies moléculaires est l'un des domaines majeurs de l'innovation actuelle en cancérologie. Au fil des années, le nombre de cibles recherchées et le nombre de traitements associés sont devenus de plus en plus importants. Ces derniers sont souvent intéressants d'un point de vue pratique car il s'agit de molécules efficaces mais également mieux tolérées que les chimiothérapies cytotoxiques conventionnelles. De plus ils se présentent volontiers sous forme orale, ce qui allège leur impact sur la vie des patients en améliorant leur autonomie et permet de diminuer les hospitalisations. Une quantité croissante de ces traitements obtiennent des autorisations de mise sur le marché, mais cette dernière est habituellement dépendante de la présence d'une mutation cible. Ces anomalies sont alors intégrées à la prise en charge standard et doivent être recherchées en routine par les anatomopathologistes. Elle constitue ce qu'on pourrait appeler le premier niveau de recherche génomique : la recherche systématique pour certaines localisations tumorales. Cependant il ne faut pas négliger les anomalies moins fréquentes qui peuvent nécessiter une demande spécifique. Ces dernières concernent souvent des molécules en cours d'étude ou d'autorisation temporaire d'utilisation, mais leur efficacité peut déjà être solidement éprouvée lors d'études antérieures ou des phases plus précoces de développement. Les patients arrivant à épuisement de leurs ressources thérapeutiques doivent pouvoir bénéficier dans cette optique d'une recherche plus étendue de mutations qui peut leur ouvrir les portes de nouvelles lignes de traitement. Il s'agit du deuxième niveau de recherche, celles non réalisées en routine mais d'obtention relativement aisée sur demande spécifiques. Ces recherches sont devenues beaucoup plus facilement accessibles grâce aux techniques de Next Generation Sequencing (NGS). Ces dernières sont habituellement appliquées sur des panels prédéfinis de gènes pertinents (présentant des mutations sinon fréquentes du moins régulières, et surtout accessibles à un traitement). La European Society of Medical Oncology (ESMO) a publié en 2020 des recommandations concernant l'usage des panels NGS chez les patients présentant des cancers métastatiques, proposant notamment ce type de recherche non seulement pour certaines situations particulières où elles doivent être rapidement évoquées mais également pour tous les patients, après évaluation par le clinicien1. Attention cependant, l'ESMO rappelle également dans ce texte la rareté des résultats positifs dans les cas où la recherche n'est pas faite en routine. Enfin, si l'on veut aller encore plus loin dans la recherche génétique, notamment chez des patients jeunes pour lesquels des études en NGS sont restées infructueuses, il est possible de réaliser un séquençage de l'intégralité d'un génome tumoral. Ce type de recherche correspond au troisième niveau d'analyse, le moins fréquent mais le plus poussé, dont les résultats devront être discutés lors de comités dédiés pour en tirer des conclusions en termes d'impact thérapeutique. Ces recherches sont réalisées actuellement en France sur 2 plateformes de séquençage à très haut débit, SeqOIA en Ile-de-France et Auragen à Lyon, issues du plan Médecine France génomique 2025. Parmi les éléments de promotion de la recherche génétique ayant rendu ces pratiques possibles, il faut noter la démocratisation des biopsies liquides qui permettent d'éviter aux patients de nouvelles biopsies et d'apporter une réponse dans les cas où ces dernières sont de réalisation complexe tout en s'affranchissant partiellement de l'hétérogénéité des différentes localisations d'un cancer dont une biopsie ciblée ne tient pas toujours compte. Malgré la nécessité d'une meilleure validation notamment pour certaines localisations ou pour les anomalies les moins communes, les résultats disponibles à ce jour sont très encourageants quant à la fiabilité de ces analyses2–4. L'accès croissant aux études génomiques va main dans la main avec l'augmentation du nombre de thérapies associées aux anomalies détectées et de patients éligibles à ces traitements5. Le meilleur exemple est probablement l'adénocarcinome pulmonaire, dont la prise en charge dépend d'un nombre croissant de mutations recherchées par analyse génomique, menant à une prise en charge oncologique de plus en plus personnalisée6. Enfin, il est important de signaler le rôle des analyses génomiques avec l'immunothérapie, notamment à travers de l'analyse de la charge mutationnelle tumorale qui est l'un des rares facteurs prédictifs de réponse à ces traitements7. Dans l'avenir, les analyses génétiques seront probablement amenées à se positionner encore plus tôt dans les prises en charge, comme c'est déjà le cas actuellement avec les panels mutationnels prédictifs de récidives qui impactent le choix des traitements adjuvant dans les cancers du sein et du colon. Des analyses plus précises seront effectivement l'occasion de prédire le potentiel de récidive des cancers afin de mieux sélectionner les patients éligibles à un traitement pré ou post-opératoires8,9. Ainsi, l'essor des techniques d'analyse de l'ADN tumoral permet non seulement une étude de plus en plus fine des mécanismes cellulaires de cancérisation, mais aussi le développement de nouveaux traitements et de nouvelles stratégies pour les patients en fonction de leur génétique tumorale.

Intelligence artificielle En médecine comme dans tous les domaines de la recherche scientifique, l'amélioration des technologies d'analyse de données et notamment le développement du machine learning ('apprentissage automatique') et plus précisément du deep learning ('apprentissage profond') sera l'un des éléments phares de l'innovation dans les années à venir. Le premier usage de ces nouvelles techniques est évidemment l'analyse de larges bases de données. L'avènement du « Big data » et l'analyse de cette quantité d'informations toujours croissante pour en extraire le plus de conclusions possibles ne peuvent se faire que grâce aux progrès des logiciels d'analyse. Ces derniers sont capables de calculs statistiques toujours plus complexes, ce qui permet de mieux définir les facteurs pronostics et prédictifs associés à différentes populations, les facteurs influençant les réponses aux traitements et leur durée, et l'évolution globale des maladies. Ici, la performance informatique rejoint la performance de l'analyse génomique évoquée plus haut, l'un des progrès majeurs à venir en oncologie étant probablement la cartographie de plus en plus subtile de l'ADN et de la biologie cellulaire tumoraux à laquelle devra répondre une capacité d'analyse phénoménale qui aboutiront ensemble à un outil de prédiction d'une grande précision permettant de sélectionner avec le plus de certitude possible la prise en charge de chaque patient10. Ainsi se développent des logiciels capables de prédire le risque de développer un cancer11,12, le pronostic global des patients atteints de cancer13, le risque de survenue de certaines complications spécifiques14, de métastases15, les modalités optimales de radiothérapie16, les réponses à certains traitements17, etc. Le domaine où cette puissance d'analyse présente actuellement le plus d'intérêt et sans doute son application la plus importante dans les années proches se situe dans le domaine de l'imagerie médicale. Le développement de l'intelligence artificielle en radiologie a donné naissance à une discipline dénommée « radiomique », qui ne se contente pas d'analyser les images telles qu'elles sont vues par l'œil humain, mais utilise les données qui lui sont apportées sur les caractéristiques des patients et les diagnostics définitifs pour pousser l'analyse radiologique au-delà du perceptible. En effet les pixels/voxels des imageries contiennent de l'information dépassant notre acuité visuelle, mais présentent dans le code informatique des images et que les ordinateurs peuvent inclure et analyser pour faire des diagnostics18, des pronostics19, voire des prédictions de réponses tumorale20. Ainsi l'intelligence artificielle et les logiciels d'aide au diagnostic et à la prise de décision sont des outils prometteurs, qui permettront des prises en charges plus précises mais également plus réactives, diminuant l'incertitude et l'errance diagnostique et évitant ainsi perte de temps et perte de chance aux patients.

Multimodalité et combinaisons De nouvelles molécules émergent de façon continue en oncologie, remettant en question les standards thérapeutiques de plus en plus précocement et modifiant en permanence les pratiques. Les dernières nouveautés qui sont désormais bien intégrées dans les prises en charge sont l'immunothérapie, les monoclonaux conjugués anticorps-médicaments, et des thérapies ciblées toujours plus précises. Cependant, alors même que certains de ces produits cherchent encore leur place exacte dans la stratégie thérapeutique, les études d'association sont déjà en cours, avec des rationnels forts (notamment pour ce qui est de l'association de l'immunothérapie avec d'autres produits permettant de majorer la réponse immunitaire21). Les associations de chimiothérapies et d'inhibiteurs de point de contrôle immunitaire sont maintenant le standard dans de nombreuses localisations, et obtiennent de nouvelles indications chaque année. Bien que moins fréquentes, les associations d'immunothérapies et de thérapie ciblées sont déjà validées dans les cancers du rein et sont actuellement étudiées dans d'autres localisations tumorales22. Depuis la publication de l'étude Peace 1, l'association entre traitement antihormonal et chimiothérapie est une première ligne validée dans les cancers de prostate métastatiques. Les traitements antihormonaux sont d'ailleurs utilisés en combinaison avec des thérapies ciblées depuis maintenant plusieurs années dans les cancers du sein. Enfin, de nombreuses études sont déjà en cours concernant les conjugués anticorps-médicaments en association avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaires23 ou des thérapies ciblées24, qui viendront probablement remettre en question les monothérapies dans les années à venir. Par ailleurs, le développement de techniques de radiothérapie et de traitements locaux toujours plus performant mènent à un nombre croissant d'indication de traitement multimodal, tels que les associations entre traitement systémique et radiothérapie dans les cancers de prostate métastatiques, les traitements curatifs par radio-chimiothérapie dans les cancers de vessie en alternative à la chirurgie, ou encore les injections de produit inducteurs de réponse immunitaire en intra-tumoral lors de traitements ciblés qui sont actuellement en étude, éventuellement en association avec de l'immunothérapie25. Ainsi la monothérapie devient progressivement une occurrence rare en première intention, et se retrouve de plus en plus repoussée aux lignes plus tardives, ce qui nécessite d'ailleurs une attention particulière concernant les toxicités des traitements.

Conclusion L'oncologie médicale est une spécialité en pleine expansion, portée par une recherche d'une vitalité inégalée en médecine. Ceci induit une hyper-spécialisation, l'accumulation des connaissances ne permettant pas à chaque clinicien de se tenir à jour de toutes les nouvelles connaissances. Cette évolution de la pratique nécessitera plus que jamais un travail d'équipe, non seulement entre les différents oncologues spécialistes, mais également avec les autres spécialités médicales et de plus en plus avec des spécialistes non médicaux (ingénieurs, techniciens et manipulateurs). Si ces nouveautés sont une source certaine d'optimisme pour les médecins et les patients, elle nécessite également un réalisme important dans son élaboration et sa mise en place, au risque que la multiplication des outils et des données mène au contraire à une désorganisation des prises en charge si leur hiérarchisation et leur usage ne répondent pas à des exigences strictes de qualité et de niveau de preuve. Enfin, il est à noter que les coûts de ces innovations pour les systèmes de santé est extrêmement conséquent, tant en termes financiers qu'en temps de soin. À une époque où la prise en charge extrahospitalière est un enjeu majeur des politiques de santé, la multiplication des traitements et examens nécessitant une hospitalisation au moins ambulatoire risque d'entrer en compétition avec cet objectif d'externalisation.

Mots clés oncologie, innovation, analyse génomique, intelligence artificielle, traitement multimodal, combinaison.