Immunothérapie en Cancérologie et Oncodermatologie

IMMUNOTHÉRAPIE EN CANCÉROLOGIE

L'immunothérapie dans le traitement du cancer a pour but de restaurer l'immunité anti tumorale, l'échappement à l'immunosurveillance étant un mécanisme important de développement et de survie des cellules cancéreuses. Ainsi, l'immunothérapie antitumorale n'agit pas directement sur les cellules tumorales, mais sur les cellules de l'hôte. Les premières utilisations reposaient sur les greffes de moelle osseuse, et sur l'utilisation de cytokines telles que les interferons et interleukines.

Actuellement, les principales molécules utilisées sont :

• Les inhibiteurs de point de contrôle, récepteurs monoclonaux activant l'immunité anti tumorale en levant l'inhibition sur les lymphocytes T, regroupant l'ipilimumab, inhibiteur du CTLA-4 (Cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4, CTLA4) et les inhibiteurs du PD-1 (Programmed cell death protein 1) ou de son ligand PD-L1 (programmed cell death ligands 1)
• Des immunomodulateurs tels que la thalidomide et ses dérivés, utilisés en hématologie, que nous ne détaillerons pas dans ce chapitre
• Les cytokines : interferon alpha, interleukine 2
• Les glucocorticoïdes, utilisés en association dans certains protocoles

Le développement des inhibiteurs de point de contrôle, ou immune checkpoint inhibitors (ICI), a été une grande avancée thérapeutique des années 2010. Actuellement, ils sont utilisés, soit en association de l'ipilimumab et du nivolumab, dans la prise en charge du mélanome, des carcinomes bronchiques non à petites cellules, du mésothéliome pleural malin et des cancers colorectaux MSI avancés, soit en monothérapie dans un panel encore plus large d'indications, aussi bien en situation métastatique qu'adjuvante.

L'utilisation de cette classe thérapeutique a été source d'amélioration du pronostic des patients, avec augmentation de la survie globale et constitution de cohortes de patients chroniques. Par ailleurs, les spécialistes en oncologie ont été confrontés à une gestion de toxicités inhabituelles immunomédiées, ainsi qu'à des profils de réponse également très différents des réponses observées sous traitements antitumoraux classiques, notamment à type d'hyperprogression, ou de pseudo progression immunologique.

Actuellement, se posent les questions de la gestion de l'arrêt des traitements chez les patients répondeurs, ainsi que des biomarqueurs d'efficacité, notamment pour les traitements en combinaison, dont la toxicité les rend difficilement utilisables largement.

Nous allons illustrer l'utilisation de l'immunothérapie en oncodermatologie, en oncologie thoracique, et dans les cancers colorectaux MSI.

IMMUNOTHÉRAPIE EN ONCODERMATOLOGIE

Immunothérapie dans le mélanome Le traitement du mélanome avancé a longtemps reposé sur les chimiothérapies comme la dacarbazine ou la fotémustine, dont les taux de réponse sont très faibles de l'ordre de 15 %, sans bénéfice sur la survie globale1.

L'une des premières publications rapportant l'efficacité des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) a été celle de l'étude comparant l'ipilimumab (anti-CTLA-4) +/- vaccin peptidique au GP100 seul2. La médiane de survie globale était de 10 mois dans le groupe ipilimumab + GP100 versus 6,4 mois dans le groupe GP 100 seul (HR : 0,68 ; p 3. Avec cette première immunothérapie du genre, nous avons vu se dessiner des courbes de survie prolongées avec des plateaux chez les répondeurs, et appris à reconnaître et prendre en charge de nouveaux effets indésirables à médiation immunologique. Le concept de pseudo progression immunologique a également émergé de ces premières études.

Les anticorps anti-PD-1, dont l'utilisation a aujourd'hui très largement dépassé le cadre du mélanome, ont permis non seulement d'obtenir de meilleures réponses que l'anti-CTLA-4 mais également de réduire les effets indésirables. Deux molécules ont actuellement l'AMM dans cette indication avec des schémas d'administration qui ont évolué depuis l'obtention des premières AMM. Le nivolumab initialement administré à la dose de 3 mg/kg tous les 15 jours est désormais perfusé avec deux doses fixes : 240 mg/14 jours ou bien 480 mg de façon mensuelle permettant ainsi de réduire la fréquence de venue des patients. Le pembrolizumab, auparavant administré à la dose de 2 mg/kg toutes les trois semaines est actuellement prescrit en dose fixe de 200 mg toutes les 3 semaines ou 400 mg toutes les 6 semaines. Les deux molécules ont montré un bénéfice très important sur la survie sans progression et sur la survie globale des patients.

Dans l'étude princeps du nivolumab4, 418 patients étaient randomisés pour recevoir le nivolumab ou le traitement de référence de l'époque, la dacarbazine. Le taux de survie globale à un an était de 72,9 % (IC 95 % : 65,5 à 78,9) dans le bras nivolumab contre 42,1 % (IC 95% : 33,0 à 50,9) dans le groupe dacarbazine (HR : 0,42 ; IC 99,79 % : 0,25 à 0,73 ; p 5.

Nous disposons désormais de données de survie à plus long terme chez les patients atteints de mélanome traités par antiPD1 en monothérapie, avec une survie globale à 5 ans estimée autour de 35 %6. Ces 2 classes d'ICI ont également été associées : dans l'étude de phase III publiée en 20177, les patients étaient randomisés de manière équilibrée dans trois bras de traitement : nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg pour quatre doses puis entretien par nivolumab seul à 3 mg/kg tous les 15 jours ou nivolumab seul 3 mg/kg tous les 15 jours ou ipilimumab seul 3 mg/kg toutes les trois semaines pour quatre doses. Avec un suivi minimal de 36 mois, la médiane de survie globale n'était pas atteinte dans le bras association alors qu'elle était de 37,6 mois dans le bras nivolumab et de 19,9 mois dans le groupe ipilimumab (HR avec nivolumab + ipilimumab versus ipilimumab : 0,55 [p 8.

La combinaison, plus efficace, est également significativement plus toxique avec près de 59 % d'événements indésirables de grade 3 et 4. L'association a été interrompue chez environ 30 % des patients en médiane après trois perfusions avec une efficacité semblant similaire aux patients complétant l'ensemble des cycles prévus. Il n'y a pour le moment pas de biomarqueur biologique permettant de définir quels seront les patients qui bénéficieront davantage de l'association et, ainsi, de ne pas exposer inutilement certains d'entre eux à des toxicités sévères. Dans les analyses en sous-groupes, il semblerait que l'association soit plus profitable aux patients dont la tumeur exprime plus faiblement PD-L1 en immunohistochimie (< 5 %). Ce marquage PD-L1 n'est probablement pas un marqueur suffisamment discriminant, et n'est pas utilisé pour guider les prescriptions. En effet, plusieurs anticorps sont commercialisés et les pratiques ne sont pas homogènes ; l'interprétation du marquage est soumise à variabilité interindividuelle, il n'y a pas de seuil d'expression clairement établi, les patients avec un faible niveau d'expression tumorale de PD-L1 répondent aux anticorps anti-PD-1.

• Populations particulières

La prise en charge des patients avec métastases cérébrales est un défi majeur. En effet, ces patients ont un pronostic plus réservé. Les taux de réponses intracrâniennes des traitements du mélanome sont en règle moins élevés qu'en extracrânien, notamment pour les immunothérapies. Le taux de réponse intracrânien chez des patients asymptomatiques en première ligne de traitement est de 21 %, 55 % et 58 % avec les anti-PD-1, l'association anti-PD-1 + anti-CTLA-4 et l'association inhibiteurs de BRAF + MEK respectivement9,10.

L'autre groupe de patients nécessitant une prise en charge spécifique est celui des mélanomes muqueux. En effet, dans ce sous-groupe de patients moins fréquemment mutés BRAF, la combinaison par nivolumab + ipilimumab semble plus efficace que la monothérapie par anti-PD-1. La médiane de survie sans progression étant de trois mois (IC 95 % : 2,2 à 5,4 mois) et 5,9 mois (IC 95 % : 2,2 à non atteint) avec le nivolumab et la combinaison, respectivement. Les taux de réponse objective sont de 23,3 % (14,8 à 33,6) et 37,1 % (21,5 à 55,1) avec le nivolumab et la combinaison respectivement11.

• Association anti-PD1 anti-LAG-3

Plus récemment, l'association anti-PD-1 et anti-LAG-3 a montré une efficacité proche de celle observée avec la combinaison ipilimumab+ nivolumab (médiane de survie sans progression 10,1 mois (IC 95 % 6,4-15,7) versus 4,6 mois (IC 95 % 3,4-5,6) pour le nivolumab en monothérapie), avec un profil de toxicité semblant plus favorable12. Cette nouvelle association est donc très prometteuse.

• Arrêts de traitement

Nous disposons de données grandissantes sur les arrêts de traitement chez les patients en réponse complète sous immunothérapie. Dans l'étude Keynote-001, parmi les 655 patients traités par pembrolizumab, 105 (16 %) étaient en réponse complète après un suivi médian de 43 mois. Chez ces 105 patients en réponse complète, le taux de survie sans progression à 24 mois était de 90,9 %. Chez 67 patients, le pembrolizumab était arrêté sans instauration d'un autre traitement anticancéreux avec un suivi. Le taux de survie sans progression à 24 mois dans ce sous-groupe était de 89,9 %13.

Ces données associées à d'autres données similaires rapportées à l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) ont conduit le groupe de cancérologie de la Société française de dermatologie (SFD) à modifier les recommandations de prise en charge du mélanome avancé en laissant désormais la possibilité au médecin, chez les patients en rémission complète confirmée à six mois, de discuter de l'arrêt de l'immunothérapie14.

• Situation adjuvante

Enfin, les anti-PD1 ont démontré leur efficacité en situation adjuvante stade III : Une réduction du risque de récidive et de mortalité spécifique de l'ordre de 50 % a été démontrée dans les essais utilisant le pembrolizumab ou le nivolumab pendant 1 an après la chirurgie15,16. Ainsi, la prise en charge chirurgicale précoce des mélanomes a été modifiée, en rendant indispensable la procédure du ganglion sentinelle, jusqu'alors optionnelle du fait de sa valeur exclusivement pronostique, sans impact sur la prise en charge des patients.

Immunothérapies des carcinomes cutanés avancés

• Carcinome de Merkel

Dans une étude de phase II, 88 patients présentant un carcinome de Merkel (MCC) de stade IV, réfractaires à la chimiothérapie, ont été traités par avelumab (anticorps anti-PD-L1) 10 mg/kg toutes les deux semaines. Avec une médiane de suivi de 16,4 mois, l'ORR (Overall Response Rate) était de 33 % (réponse complète (RC) : 9 % ; réponse partielle (RP) : 23 %). Il est intéressant de noter que ces réponses étaient rapides (médiane : 6,1 semaines ; extrêmes : 6-36), indépendantes du statut PD-L-1 ou MCPyV de la tumeur et durables avec 74 % de réponses persistantes à un an. La survie sans progression et la survie globale à un an étaient respectivement de 30 % et 52 % et la survie globale médiane était de 12,9 mois, ce qui est plus de deux fois plus élevé que ce qui était historiquement observé avec les chimiothérapies de première ligne. Néanmoins, cette comparaison est basée sur des cohortes historiques rétrospectives et il n'existe aucun essai prospectif randomisé comparant l'efficacité de la chimiothérapie et de l'immunothérapie. Le traitement par avelumab était bien toléré, puisque 5 % d'effets indésirables de grade 3 ont été rapportés et aucun effet indésirable de grade 4 ou décès lié au traitement n'ont été observés17.

La démonstration de l'efficacité de l'avelumab en deuxième ligne ou plus chez les patients avec MCC métastatique a conduit à son évaluation en première ligne. Dans une étude de phase II incluant 39 patients avec MCC avancé traité par avelumab en première ligne, une analyse intermédiaire portant sur 29 patients avec au moins trois mois de suivi a montré une efficacité majeure avec un taux de réponse globale de 62 % (RC : 14 % ; RP : 48 %)18. Devant ces résultats, l'avelumab a reçu l'approbation de la Food and Drug Administration (FDA) et de l'European Medical Association (EMA) en 2017 pour le traitement du MCC, indépendamment de l'administration préalable ou non de chimiothérapie.

Il existe également des données d'efficacité des anti-PD-1 chez les patients atteints de MCC métastatique19.

• Carcinome épidermoïde cutané avancé

Dans les formes avancées ou métastatiques de carcinome épidermoïde cutané, le traitement de choix était une chimiothérapie essentiellement palliative associant comme dans les carcinomes ORL un sel de platine au 5 FU ou le paclitaxel +/- cétuximab.

Récemment, une étude de phase I/II a été publiée sur l'efficacité du cémiplimab, un anticorps anti-PD-1, dans les carcinomes épidermoïdes cutanés inopérables (localement avancés ou métastatiques)20.

Dans cette étude, il s'agit majoritairement de patients en deuxième ligne et plus préalablement traités par chimiothérapie. Le cémiplimab a été administré à la dose de 3 mg/kg tous les 15 jours par voie intraveineuse. Dans la phase I, une réponse était observée chez 13/26 patients (50 % ; IC 95% : 30 à 70). Dans ce groupe, parmi les patients évaluables, il était observé 13 réponses partielles, six stabilités, trois progressions et aucune réponse complète. Dans la cohorte de patients métastatiques de la phase II, une réponse était observée chez 28/59 patients (47 % ; IC 95 % : 34 à 61) avec une médiane de suivi de 7,9 mois. La réponse était complète chez quatre patients, partielle chez 24. Une stabilité était notée chez neuf patients.

Parmi les 28 patients répondeurs, la durée de la réponse était de plus de six mois chez 57 % des patients et 82 % d'entre eux étaient toujours répondeurs et sous traitement au moment de l'analyse des données. Le profil de tolérance ne semblait pas différent de ce qui est habituellement observé avec les anticorps anti-PD-1. Des résultats similaires ont été observés dans une étude française du cemiplimab en vie réelle21, et sous pembrolizumab22.

• Autres tumeurs

Comme le MCC, le sarcome de Kaposi est une tumeur viro-induite dont l'expression est très dépendante de l'immunodépression relative des patients, y compris en dehors du contexte post-transplantation ou VIH. Un essai académique français (KAPKEY) a montré l'efficacité du pembrolizumab dans cette indication : le meilleur taux de réponse objective était de 71 % (IC 95 % 44-90), avec un profil de toxicité superposable aux données connues dans d'autres pathologies23.

Les anticorps anti-PD-1 sont également été évalués dans la prise en charge du carcinome basocellulaire localement avancé ou métastatique résistant aux inhibiteurs de Sonic Hedgehog, avec un taux de réponse au cemiplimab de 31 % (IC 95% 21–42)24.

Conclusion

Le champ d'action des immunothérapies, initialement développées dans le mélanome métastatique, ne cesse de s'étendre permettant désormais d'obtenir des réponses prolongées dans des pathologies autrefois réputées mortelles à court terme (MCC métastatique, carcinome épidermoïde cutané métastatique). Des avancées majeures dans la prise en charge du mélanome ont été observées ces dernières années permettant d'obtenir des réponses durables et parfois même des arrêts de traitement. Il reste néanmoins une grande proportion de patients qui n'aura pas de bénéfice à long terme de ces molécules et chez qui il va falloir développer de nouvelles stratégies de traitement. Des essais d'association de traitements sont en cours : thérapie ciblée et immunothérapies, immunothérapies et virus oncolytiques, immunothérapie entre elles (anti-PD-1, anti-LAG-3, Il2, agonistes TLR).