Immunothérapie dans les cancers colorectaux MSI : Un changement de paradigme !

L'immunothérapie, par inhibiteurs de point de contrôle immunitaires (ICI), est en train de révolutionner la prise en charge des patients atteints de cancer colo-rectaux avec statut microsatellaire instable (MSI). Après des résultats décevants dans les premières études de phase I pour les patients avec un cancer colo-rectal métastaique (CCRm), les ICI par anticorps anti-PD1 essentiellement (pembrolizumab et nivolumab et dostarlimab) en monothérapie ou associé à un anti-CTL4 (ipilimumab) ont été développés avec succès dans une population bien spécifique : les CCRm MSI1-2.

L'instabilité micro-satellitaire est liée à une déficience sporadique acquise ou constitutionnelle (syndrome de Lynch) du système MMR. La sélection des patients au sein des études est faite par un test d'immunohistochimie (IHC) ou de biologie moléculaire (PCR). Les résultats d'essais de phase 2 ont permis au pembrolizumab d'obtenir l'approbation de la FDA dans les CCRm MSI réfractaires au traitement standard, aux États-Unis en mai 20172. Le nivolumab, associé à l'ipilimumab, a également obtenu l'approbation de la FDA aux États-Unis en juillet 2018 et en Europe en 2021, dans la même indication2.

Avec un suivi prolongé, les résultats de ces études non randomisées sont impressionnants. Le traitement par ICI constitue un changement de paradigme dans la prise en charge des patients avec CCRm MSI. Il fallait une phase III pour espérer une AMM en Europe en première ligne. L'essai KEYNOTE-177, a évalué en première ligne l'intérêt du pembrolizumab dans cette population de patients3. Les patients (n=307) ont été randomisés entre le pembrolizumab et le traitement de référence (chimiothérapie ± thérapie ciblée). Avec une médiane de suivi de 32,4 mois, le pembrolizumab permet un doublement de la médiane de survie sans progression (16,5 vs 8,2 mois ; HR=0,60 [0,45-0,80] ; p=0,002), l'objectif principal de l'étude étant atteint. À 24 mois de la randomisation, 48,3 % des patients sous pembrolizumab n'avaient pas progressé et ont pu arrêter tout traitement versus 18,6 % pour ceux traités par chimiothérapie.

L'analyse de la survie globale a montré une amélioration de 11 % malgré le fait que 60 % des patients dans le bras chimiothérapie ont eu un cross over avec un ou une association ICI au-delà de la première ligne. Le profil de tolérance était plus favorable sous pembrolizumab, avec 22 % d'évènements indésirables de grade 3-4 versus 66 % sous chimiothérapie avec une meilleure qualité de vie sous pembrolizumab. Mais seulement 5 % des patients avec CCRm ont une tumeur MSI.

Chez les autres patients, aucune preuve d'efficacité des ICI (± chimiothérapie) n'existe actuellement en cas de CCRm avec stabilité des microsatellites (MSS), de nombreux essais étant négatifs. Et aux stades précoces de la maladie ? Chez les patients MSI, l'activité clinique majeure des ICI en situation métastatique a amené à évaluer ces traitements en situation néo-adjuvante dans le CCR dans des études pilotes récemment publiées4, les patients ont reçu un traitement pré-opératoire court par ICI de 1 et 3 mois avant d'être opéré. Des réponses pathologiques majeures dont la plupart complètes, ont été observées sur la pièce opératoire de colectomie ou de protectomie, chez la grande majorité des patients.

Ces constations ouvrent la porte à d'autres essais en situation néo-adjuvante pour essayer de préserver l'organe. Ainsi, il n'y a plus un seul type de CCR, mais deux maladies différentes. D'un côté, on distingue le CCR MSI (15 % aux stades localisés et 5 % aux stades métastatiques) instables génétiquement, avec une forte charge mutationnelle et beaucoup de néo-antigènes où l'immunothérapie va modifier radicalement la prise en charge. De l'autre côté, il existe le CCR avec une instabilité de type chromosomique (chromosomal instability : CIN+) et MSS (85 % stades localisés et 95 % aux stades métastatiques), aneuploïde, avec perte de matériel génétique, où l'immunothérapie n'a pas encore fait ses preuves.